维奈克拉与阿扎胞苷联合方案治疗老年急性髓系白血病的疗效及安全性探讨

【摘要】目的 探讨维奈克拉与阿扎胞苷联合方案治疗老年急性髓系白血病的疗效与安全性。方法 选取2019年1月至2022年4月莒县人民医院血液内科收治的42例老年AML患者为研究对象，按随机数字表法分为两组，各21例。予以试验组患者维奈克拉联合阿扎胞苷治疗；予以对照组患者地西他滨联合预激方案治疗。比较观察两组疗效，统计不良反应发生率，随访观察患者生存情况。结果 试验组治疗后完全缓解（CR）+CR伴血液学不完全恢复（CRi）率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。试验组CR+CRi患者的转阴率为66.67%，高于对照组的16.67%（P=0.46）。试验组患者重度恶心呕吐发生率、乏力发生率、重度白细胞减少率、重度中性粒细胞减少率、血红蛋白减少率、血小板减少率、感染率均低于对照组（均P<0.05）。试验组患者治疗后6个月与1年的总生存（OS）率均高于对照组，但差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论 维奈克拉与阿扎胞苷联合方案治疗老年急性髓系白血病的疗效及安全性优于地西他滨联合预激方案，但未明显延长患者的远期生存率。

【关键词】老年；急性髓系白血病；维奈克拉；阿扎胞苷；疗效；安全性

中图分类号：R733.71文献标识码：A 文章编号：2096-2665.2023.24.00.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.24.011

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是以骨髓及外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征的髓系造血干/祖细胞恶性疾病，是成年急性白血病最常见类型。老年人由于生理机能减低、抵抗力下降、突变可能性增高，成为本病的高发人群。根据文献报道，成年AML患者中65岁以上老人占比超过50%，中位发病年龄为67岁[1]。地西他滨联合预激方案是治疗老年AML的常用方法，无论是对初治患者还是复发病例均具有一定疗效。维奈克拉与阿扎胞苷是近年来应用于临床的抗肿瘤药物，研究证实两者联合应用治疗成人AML具有较好的疗效与安全性[2]。但目前关于该联合方案与地西他滨联合预激方案疗效与安全性对比的研究与报道较少，文章现以莒县人民医院血液内科近年收治病例，以地西他滨联合预激方案为对照，探究维奈克拉联合阿扎胞苷治疗老年AML的可能性与有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2022年4月莒县人民医院血液内科收治的42例老年AML患者為研究对象，按随机数字表法分为两试验组和对照组，各21例。试验组：男13例，女8例；年龄60～82岁，平均年龄（69.21±4.83）岁；初治病例14例，复发病例7例；急性白血病法美英分型系统（FAB）分型[3]：M0 型1例，M1型1例，M2型3例，M4型7例，M5型8例，未分型1例；欧洲白血病网络（ELN）预后危险分层[4]：良好5例，中等8例，不良8例；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分[5]：1分8例，2分13例。对照组：男14例，女7例；年龄61～80岁，平均（69.60±4.52）岁；初治病例15例，复发病例6例；FAB分型M1型1例，M2型2例，M4型7例，M5型9例，未分型2例；ELN预后危险分层：良好4例，中等10例，不良7例；ECOG体能评分：1分9例，2分12例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获莒县人民医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。纳入标准：①符合AML的诊断标准[6]，临床综合检查确诊AML；②可行走及生活自理，体能状态ECOG 0～2分；③近3个月内未接受过化疗；④无研究用药禁忌证。排除标准：①合并其他种类恶性肿瘤、骨髓疾病或血液疾病；②合并严重心、肺、肝、肾功能不全；③入组前已出现抗菌药物所不能控制的严重感染；④化疗不耐受；⑤既往接受过维奈克拉或阿扎胞苷治疗。

1.2 化疗方法 两组患者均连续化疗6个疗程，每个疗程28 d，每2个疗程之间间隔7 d。

试验组（维奈克拉+阿扎胞苷）：注射用阿扎胞苷（正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司，国药准字H20193278，规格：100 mg），用法用量为75 mg/（m2·d），第1～7天，皮下注射。同期用药维奈克拉片（AbbVie Ireland NL B.V.，批准文号HJ20200055，规格：100 mg），用法用量为200～400 mg/d，第1～28天，口服，具体剂量根据患者不良反应及耐受调整。

对照组（地西他滨+预激方案）：患者用药注射用地西他滨（正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司，国药准字H20120067，规格：25 mg），用法用量为15 mg/（m2·d），第1～5天，静脉滴注。预激方案：注射用盐酸伊达比星[辉瑞制药（无锡）有限公司，国药准字H20040582，规格：5 mg]，用法用量为5 mg/（m2·d），第4～11天，静脉滴注；注射用阿糖胞苷[阿特维斯（佛山）制药有限公司，批准文号JX20040073，规格：0.1 g]，用法用量为10 mg/m2，每12 h服用1次，第3～9天，皮下注射；重组人粒细胞集落刺激因子（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字S20063116，规格：250 μg），用法用量为300 μg/d，第1～28天，皮下注射。

治疗期间加强对症支持，具体如下：两组均入住血液内科消毒隔离病房，加强营养支持，定期口腔、肛周护理，做好感染防控；定期检测血常规，个体化输注成分血，并预防输血相关移植物抗宿主病；定期测量患者体温，异常者完善病原学检查，个体化抗感染。

1.3 观察指标 ①临床疗效。依照标准流程采集两组静脉血样及骨髓样本行血常规检查、骨髓涂片检查（有核细胞计数≥200个）及微小残留病变（MRD）检查，评价疗效及MRD转阴情况。疗效评价参照文献拟定[7]：患者无髓外白血病与Auer小体原始细胞且脱离输血，骨髓原始细胞占比<5%，血小板计数>100×109/L，中性粒细胞绝对计数>1.0×109/L为完全缓解（CR）；患者除血小板与中性粒细胞未至CR标准，其他指标均符合CR为CR伴血液学不完全恢复（CRi）；患者骨髓原始细胞比例较治疗前下降≥50%同时骨髓原始细胞比例在5%～25%之间为部分缓解（PR）；患者治疗后效果未知CP和PR标准为未缓解（NR）。总有效率=（CR+CRi+PR）例数/总例数×100%。MRD阴性标准：CR或CRi患者经聚合酶链反应检测融合基因表达量<10-4，或流式细胞术检测异常免疫原性细胞<10-4。②不良反应。症状及严重程度评价依照美国NCL-CTCAE4.03（中文版）不良反应事件评价标准。不良反应分为Ⅰ～Ⅳ级，以Ⅲ～Ⅳ级为严重不良反应[8]。③远期生存。治疗后通过门诊复查、电话随访等的方式对患者进行长期随访，统计两组总生存（OS）时间，计算OS率。OS时间：患者开始所在组治疗方案至死亡、移植或随访截止时间。

1.4 统计学分析 以SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，行t检验；计数资料以[例（%）]表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 试验组治疗后CR+CRi率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。试验组12例CR+CRi患者中，8例MRD转阴，转阴率66.67%；对照组6例CR+CRi患者中，1例MRD转阴，转阴率16.67%，组间比较差异有统计学意义（χ2=4.00，P=0.46）。

2.2 两组患者不良反应发生情况比较 试验组患者重度恶心呕吐发生率、乏力发生率、重度白细胞减少率、重度中性粒细胞减少率、血红蛋白减少率、血小板减少率、感染率均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者远期生存情况比较 试验组患者治疗后6个月与1年的OS率均高于对照组，但差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。

3 讨论

阿扎胞苷为胞苷的嘧啶核苷类似物，是脱氧核糖核酸（DNA）去甲基化剂的新型药物，适用于AML、骨髓增生异常综合征、慢性粒-单核细胞白血病等多种疾病的治疗。作用机制：DNA甲基化调节细胞中的基因表达，DNA甲基化增加时，抑制基因的活性被阻断，无法控制细胞活性，而阿扎胞苷可以在细胞摄取和酶促生物转化为核苷酸三磷酸盐后并入DNA，通过关闭DNA甲基转移酶蛋白质的方式，干扰或者去DNA甲基化，改变基因表达，从而帮助恢复肿瘤抑制基因正常功能，促进对细胞生长的控制。

维奈克拉又称维纳妥拉，是选择性B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）口服抑制剂，可以致AML细胞快速启动凋亡，作用机制：Bcl-2会抑制细胞凋亡，过度表达会隔离促凋亡蛋白，阻止肿瘤细胞正常凋亡，维奈克拉可以选择性与Bcl-2蛋白结合，使失去活性，从而促进癌细胞正常死亡[9]。临床上，维奈克拉常与其他药物联用以强化疗效，现代临床研究已经证实维奈克拉可以提高AML细胞对阿扎胞苷的敏感性[10]，成为本研究中维奈克拉联合阿扎胞苷治疗老年AML的理论基础。

本研究中，试验组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但两组6个月与1年OS率差异无统计学意义（P>0.05），与文献报道结论相符[11]，表明维奈克拉与阿扎胞苷联合方案治疗老年AML效果优于对照组方案，但远期疗效尚有待进一步验证。原因分析：阿扎胞苷为血液肿瘤靶向药物，较常规化疗对抗肿瘤的效果更为精准，能够有效通过抑制遗传基因合成来干扰肿瘤细胞的生长和分裂，阻断肿瘤细胞生长，结合维奈克拉增强肿瘤细胞对阿扎胞苷的敏感性，可以进一步强化抗肿瘤效果，从而优于地西他滨联合预激方。髓细胞白血病因子-1为Bcl-2蛋白家族中抑制AML细胞凋亡的主要蛋白质，其高表达可能引起AML患者对维奈克拉耐药，而阿扎胞苷可以降低细胞中髓细胞白血病因子-1的浓度水平，两种药物间相互作用，治疗老年AML总有效率超过60%。不良反应方面，两种治疗方案均以骨髓抑制、消化道症状和发热、乏力等全身症状为主，对比观察来看，试验组患者重度恶心呕吐、乏力、重度白细胞减少、重度中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、感染率均少于对照组，与文献报道维奈克拉联合阿扎胞苷的不良反应率与严重程度相符[12]。原因分析：毒副作用小是阿扎胞苷的一大特点和优势，相比于地西他滨，阿扎胞苷的细胞毒性低，因此骨髓抑制、感染等相关不良反应的发生风险更小。这提示维奈克拉与阿扎胞苷联合方案的细胞毒性相对低于对照组方案，对于老年人而言耐受更好，可以减少老年AML患者因不耐受化疗反应而暂停或终止治疗，对保证疗效及改善患者生存更有益。

综上所述，维奈克拉与阿扎胞苷联合方案治疗老年AML的疗效及安全性优于地西他滨联合预激方案，但未明显延长患者的远期生存率。

参考文献

宗李红， 吴小霞， 张剑， 等. 维奈克拉联合阿扎胞苷治疗难治复发性急性髓系白血病疗效及安全性分析[J]. 中华血液学杂志， 2021， 42（10）： 861-864.

李可芯， 赵薇薇， 刘瑶， 等. 维奈克拉血药浓度监测在治疗急性髓系白血病中的价值及联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病的疗效与安全性分析[J]. 临床血液学杂志， 2022， 35（11）： 812-816.

霍菲菲， 刘欣， 孙自敏， 等. 397例急性白血病细胞遗传学与FAB分型相关性研究[J]. 中国实验血液学杂志， 2011， 19（1）： 6-10.

ZINI G，BAIN B，BETTELHEIM P，等. 血细胞鉴别欧洲共识报告：欧洲白血病网络WP10形态学专家对术语应用和形态学诊断的一致性评价[J]. 国际输血及血液学杂志， 2011， 34（1）： 87-89.

马亮， 钟明华， 廖军鲜， 等. 美国西南肿瘤组/东部肿瘤协作组染色體核型分组法与急性髓系白血病预后关系的研究[J]. 白血病： 淋巴瘤， 2010， 19（1）： 20-22.

叶向军， 卢兴国. 2016年更新版《WHO造血和淋巴组织肿瘤分类》之髓系肿瘤和急性白血病修订解读[J]. 临床检验杂志， 2016， 34（9）： 686-689.

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2017年版）[J]. 中华血液学杂志， 2017， 38（3）： 177-182.

宋亮， 王爱民， 林志军. FOLFOX6方案初治晚期胃癌引起中性粒细胞减少与近期疗效及无进展生存期的关系研究[J]. 癌症进展， 2018， 16（7）： 893-896.

任立伟， 吴涛， 薛锋， 等. 维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初诊复杂染色体核型老年人急性髓系白血病一例并文献复习[J]. 白血病： 淋巴瘤， 2021， 30（11）： 685-687.

艾昊， 米瑞华， 陈琳， 等. 索拉非尼联合维奈克拉、阿扎胞苷方案诱导治疗FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病12例的疗效及安全性分析[J]. 中华血液学杂志， 2022， 43（11）： 956-959.

王鹏， 张露巍， 陆棽琦， 等. 维奈克拉联合阿扎胞苷与地西他滨联合预激方案治疗老年复发急性髓系白血病的疗效及安全性比较的初步观察[J]. 中华内科杂志， 2022， 61（2）： 157-163.

阮敏， 龙章彪， 黄震琪， 等. 维奈克拉联合阿扎胞苷与地西他滨联合DAG/IAG方案治疗新诊断急性髓系白血病的效果比较[J]. 中国临床保健杂志， 2022， 25（3）： 388-392.

作者简介：于久秀，硕士研究生，主治医师，研究方向：血液病的诊治。