食管胃底静脉曲张破裂出血对肝硬化患者1年死亡结局的影响及相关因素研究

喻雪珂，黎孟玲，彭思远，申月明，梁纶熙*，曾亚*

目前全球失代偿期肝硬化患者的死亡率居高不下［1］，食管胃底静脉曲张破裂出血（esophageal and gastric varices bleeding，EGVB）是其常见的并发症之一，可显著增加失代偿期肝硬化患者的死亡风险［2］。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是目前用于评估门静脉压力变化的标准，并对肝硬化患者的死亡有预测价值［3］。胃镜是诊断和治疗肝硬化合并EGVB最重要的工具，指南建议失代偿期肝硬化患者每6个月～1年检查1次胃镜［4］。遗憾的是，HVPG和胃镜均为有创检查，对医师的技术有一定的要求，尤其在社区和偏远地区应用受限。因此，无创检测对于肝硬化合并EGVB患者的随访以及治疗有重要意义。Child-Pugh评分、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）是目前用于评估肝硬化预后的经典无创工具［5］。两项评分在预测肝硬化合并EGVB患者预后方面也存在一定价值，但尚无一致性评论。Child-Pugh评分包含的肝性脑病、腹腔积液具有主观性［6-7］。MELD优势在于更为客观、有较好的区分度，但存在校准错误［8-9］。总之，目前对于如何准确预测肝硬化合并EGVB患者的死亡还未达成共识，经典评分仍需大量验证，基于MELD更新或新模型的开发也有待进一步探索研究［10-12］。因此，寻找能独立影响肝硬化合并EGVB预后的因素，有利于帮助完善无创预测模型。本研究拟利用Logistic回归、倾向性得分匹配（propensity score matching，PSM）的方法，探讨EGVB事件对肝硬化患者1年死亡结局的影响及相关因素，对制订效能更佳的无创模型提供可靠证据，有望指导肝硬化的随访和治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月至2021年5月在南华大学附属长沙中心医院就诊的肝硬化患者。纳入标准：18～80岁肝硬化合并EGVB和肝硬化未出血患者：（1）符合肝硬化诊断标准［5］：肝功能减退和/或门静脉高压的表现，并符合以下任意一条：①组织学符合肝硬化诊断；②内镜显示食管胃底静脉曲张、除外非肝硬化性门静脉高压；③B超或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压特征。（2）肝硬化合并EGVB患者：①同（1）；②内镜检查显示下列任一情况［2］：（a）静脉曲张有活动性出血，（b）静脉曲张上覆“白色乳头”，（c）静脉曲张上覆血凝块或无其他潜在出血原因的静脉曲张，由经验丰富的内镜医生诊断为食管和/或胃底静脉曲张破裂出血，并常规予以内镜下套扎治疗和/或组织胶、硬化剂注射治疗。（3）肝硬化未出血患者：①同（1）；②无呕血、黑便等临床症状，有大便潜血阴性等实验室证据，或经内镜下观察未发现出血相关征象，最后经主管医生诊断。

排除标准：（1）肝癌；（2）经颈静脉肝内门体分流 术（ransjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS）、分流术、断流术、脾栓塞、脾切除术后；（3）肝移植术后；（4）有严重心脑肺肾、血液系统、结缔组织等疾病；（5）重症感染；（6）除EGVB外其他类型的消化道出血和未行胃镜确诊的消化道出血；（7）拒绝随访、信息缺失和失访者。本研究方案经由南华大学附属长沙中心医院伦理委员会审批（批号：2022-S0019）。

1.2 研究方法 通过电子病历系统收集患者入院后24 h内的人口学信息（年龄、性别）、出血史（半年内有EGVB史）、合并症（糖尿病）、并发症（腹腔积液［13］、肝性脑病［14］、门静脉血栓等）、实验室检查指标（血常规、血生化、凝血常规、肝肾功能等）、抗病毒史（1年内是否规律抗病毒治疗）等临床特征。根据患者就诊时有无合并EGVB分为EGVB组和未出血组，并对患者进行常规随访，随访终点为患者因肝硬化死亡或1年随访时间结束。

首先，对所有纳入的肝硬化患者临床资料进行单因素、多因素Logistic回归分析，筛选1年死亡结局的危险因素。其次，根据筛选到的危险因素，利用PSM均衡可能影响死亡结局的变量（匹配因素：年龄、白蛋白、血清钠、肝性脑病）。最后，通过单因素、多因素Logistic回归分析方法分析EGVB对肝硬化1年死亡结局的影响。

1.3 统计学方法 使用SPSS 23.0软件和R 4.0.2软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（QR）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料的比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。倾向性得分匹配的卡钳值设为0.1，以1∶2进行匹配。以P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共有812例肝硬化患者纳入分析，其中EGVB组158例，未出血组654例；男542例（67%），女270例（33%）；年龄23～80岁，平均年龄（62±12）岁；肝硬化病因：病毒性（乙肝+丙肝）肝硬化308例（38%）、酒精性肝硬化192例（24%）、其他类型肝硬化312例（38%）；随访1年肝硬化患者死亡率为13.8%（112/812）。肝硬化患者纳入流程见图1，患者基线特征见表1。

图1 患者纳入流程图Figure 1 Flow chart of participants enrollment

2.2 变量筛选 为寻找影响合并EGVB和未出血肝硬化患者1年死亡结局的危险因素，并减少多重共线性，以肝硬化患者1年是否发生死亡结局（赋值：是=1，否=0）为因变量，以表1中全部变量〔年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：女=0，男=1）、病因（病毒性=1，酒精性=2，其他=3）、病毒性肝硬化患者是否规律抗病毒治疗（赋值：否=0，是=1）、白细胞计数（赋值：实测值）、血红蛋白（赋值：实测值）、血小板计数（赋值：实测值）、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）（赋值：实测值）、凝血酶原时间（赋值：实测值）、纤维蛋白原（赋值：实测值）、白蛋白（赋值：实测值）、总胆红素（赋值：实测值）、丙氨酸氨基转移酶（赋值：实测值）、胆汁酸（赋值：实测值）、尿素氮（赋值：实测值）、血清钠（赋值：实测值）、糖尿病（无=0，有=1）、腹腔积液（赋值：无=0，轻度=1，中度及以上=2）、肝性脑病（赋值：无=0，1～2期=1，3～4期=2）、Child-Pugh评分（赋值：A级=1，B级=2，C级=3）、门静脉血栓（赋值：无=0，有=1）、出血史（赋值：无=0，有=1）〕作为自变量进行单因素Logistic回归分析，再将得到P＜0.1的变量以及可能影响肝硬化患者1年死亡结局的变量（凝血酶原时间、门静脉血栓）纳入多因素Logistic回归分析进行变量筛选，结果显示白蛋白、血清钠水平升高是影响肝硬化患者1年死亡的保护因素，年龄增高、肝性脑病（3～4期）是影响肝硬化患者1年死亡的危险因素（P＜0.05），见表2。

表1 肝硬化患者基线特征Table 1 Baseline characteristics of cirrhotic patients

表2 肝硬化患者1年死亡影响因素的Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of the factors possibly associated with one-year mortality in liver cirrhosis patients

2.3 匹配前后两组患者基线特征比较 匹配前EGVB组死亡率为13.3%，未出血组1年死亡率为13.9%，两组患者1年死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者年龄、白细胞计数、血红蛋白、NLR、白蛋白、尿素氮、是否合并腹腔积液、是否合并门静脉血栓比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

为减少结局变量的干扰，根据Logistic回归筛选的结果进行1∶2倾向性得分匹配分析（卡钳值0.1），匹配后组间临床特征和实验室参数均衡性良好。剔除不符合要求的病例后得到未出血组290例，EGVB组145例，两组死亡率均为12.4%。两组患者白细胞计数、血红蛋白、NLR、尿素氮、是否合并腹腔积液、是否合并门静脉血栓比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 匹配后两组患者1年死亡结局的影响因素分析EGVB组中，以1年是否发生死亡结局为因变量，以表3中全部变量（年龄、病因、白细胞计数、血红蛋白、NLR、凝血酶原时间、白蛋白、尿素氮、血清钠、腹腔积液、肝性脑病、门静脉血栓）（赋值同上）作为自变量进行单因素Logistic回归分析，将单因素分析中P＜0.1的变量纳入多因素Logistic回归分析，研究显示尿素氮水平升高是肝硬化合并EGVB患者1年死亡的危险因素（P＜0.05），见表4。

表3 匹配前后未出血组和EGVB组基线特征比较Table 3 Baseline characteristics of liver cirrhosis patients with and without gastroesophageal variceal bleeding at the first consultation before and after matching

表4 匹配后EGVB组患者1年死亡影响因素的单因素及多因素Logistic回归分析Table 4 Univariate and multivariate Logistic regression analyses of the factors possibly associated with one-year mortality in liver cirrhosis patients with gastroesophageal variceal bleeding at the first consultation after matching

未出血组中，以1年是否发生死亡结局为因变量，以表3中全部变量（年龄、病因、白细胞计数、血红蛋白、NLR、凝血酶原时间、白蛋白、尿素氮、血清钠、腹腔积液、肝性脑病、门静脉血栓）（赋值同上）作为自变量进行单因素Logistic回归分析，将上述单因素分析中P＜0.1的变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、NLR升高是肝硬化未出血患者1年死亡的危险因素（P＜0.05），见表5。

表5 匹配后未出血组患者1年死亡影响因素的单因素及多因素Logistic回归分析Table 5 Univariate and multivariate Logistic regression analyses of the factors possibly associated with one-year mortality in liver cirrhosis patients without gastroesophageal variceal bleeding at the first consultation after matching

3 讨论

近30年来肝硬化合并EGVB患者预后虽然得到显著改善，但仍有较高的死亡率。因此，探讨影响肝硬化合并EGVB患者预后的危险因素，有利于指导该人群随访、临床治疗方案的制定。本研究通过收集肝硬化合并EGVB患者及肝硬化未出血患者的临床信息，采取PSM的方法，并利用Logistic回归方法对比分析两组患者的1年死亡结局的影响因素，旨在探讨EGVB对肝硬化患者1年死亡结局的影响，为肝硬化患者的随访提供依据。

本研究结果显示，肝硬化患者1年总死亡率为13.8%。匹配前EGVB组患者1年死亡率为13.3%，未出血组1年死亡率为13.9%，与近期的研究结果8%～15%相符［15-16］。匹配后EGVB组、未出血组患者死亡率均为12.4%。因此，本研究显示EGVB组与未出血组的肝硬化患者1年死亡率接近。

为进一步寻找EGVB事件影响肝硬化患者1年死亡结局的影响因素，本研究首先利用单因素、多因素Logistic回归进行变量筛选。本研究结果表明，年龄、白蛋白、血清钠、肝性脑病是肝硬化患者1年死亡的影响因素。年龄越大，可能反映了肝硬化患者更长的肝硬化病程和更严重的并发症，其存活率越低［17-18］。白蛋白不仅反映了肝硬化的合成功能，还参与调节人体免疫功能、炎性反应和血管内皮功能等方面［19］。肝硬化患者内脏血管扩张，触发交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抗利尿激素等代偿机制的激活，水钠潴留逐步加重，是低钠血症发生的主要机制［20］。血清钠的水平是肝硬化患者病情严重程度的重要指标之一，也是死亡的独立危险因素［21］。肝性脑病是肝硬化患者的常见并发症之一，有研究显示合并肝性脑病的肝硬化患者30 d死亡率高达38%［22］，而1年死亡率甚至高达64%［23］。为增加结果可信力度，本研究采取PSM均衡可能影响预后的混杂因素（年龄、白蛋白、血清钠、肝性脑病）。匹配后，多因素Logistic分析显示尿素氮水平升高是合并EGVB的肝硬化患者1年死亡的独立危险因素。肝硬化患者发生EGVB后，血红蛋白在肠道进一步分解吸收以及应激的存在均会导致肠源性氮质血症。此外，由于失血导致肾脏灌注不足，尿素氮的水平也可进一步反映肾功能情况。目前关于尿素氮预测肝硬化合并EGVB患者预后的研究较少，未来有待进一步研究、验证其预测效能，甚至结合尿素氮进一步更新现有的预测模型。匹配后，多因素Logistic回归分析结果显示年龄增大、NLR升高是未出血的肝硬化患者1年死亡的独立危险因素。炎性反应是肝硬化病程进展的关键环节，与预后紧密相关［24］。NLR是一种基于炎性反应程度的指标，已有研究表明NLR升高是肝硬化患者死亡的独立危险因素［25-26］。

本研究基于无创临床数据，通过PSM减少混杂因素，探讨EGVB事件发生与否对肝硬化患者1年死亡结局的影响，并进一步对比分析了两组患者预后的影响因素，具有鲜明的创新性和较好的临床应用价值。本文也存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，存在一定的偏倚，今后也有必要进行更大规模、多中心前瞻性研究进一步验证结果。其次，本研究只初步探讨了1年死亡结局的影响因素，尚未纳入时间变量，有必要利用Cox回归分析探讨肝硬化患者死亡结局的影响因素。再次，本研究尚未收集曲张静脉的严重程度来探讨其对患者结局的影响。

综上所述，EGVB事件发生与否对肝硬化患者1年死亡率无显著影响，但两组1年死亡结局的影响因素存在差异，这为肝硬化患者的临床随访和治疗提供了新的参考。

作者贡献：喻雪珂参与文章构思与设计、数据收集与管理、原稿写作；黎孟玲、彭思远、申月明参与文章构思与设计、数据收集与管理、论文修订；梁纶熙参与文章构思与设计、统计分析、审查和编辑写作；曾亚负责文章构思与设计、文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。