帕金森病患者疼痛影响因素的系统评价

章雨桐，王秋琴，徐语晨，翁恒，梁咏琪，汪露露，王庆，徐桂华

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是继阿尔茨海默病之后的第二大神经退行性疾病，其临床表现为震颤、运动迟缓、强直、冻结步态等运动症状以及疼痛、便秘、睡眠障碍等非运动症状，随着人口老龄化迅速加快，其发病率呈现不断升高的趋势。国内一项基于社区的研究调查显示，在60岁以上的老年人群中，PD患病率达1.37%〔95%CI（1.02%，1.73%）〕，估计中国PD患者的总数可能达到362万［1］。疼痛在PD患者中愈发常见，其是对生活质量影响较大的非运动症状之一。临床疼痛类型众多、表现复杂，早期识别疼痛类型、了解疼痛发生机制，及早进行药物或非药物的干预治疗会在一定程度上帮助患者延缓疾病进展，提高生活质量［2］。有相关学者对疼痛影响因素进行探讨，发现年龄、性别、抑郁情绪、运动症状、病程等会对PD患者疼痛的发生、发展产生一定作用，但不同研究之间由于地理位置、人群、样本量等多种因素影响又会产生较大的差异性［3］。因此，本研究对PD患者发生疼痛的影响因素研究进行系统评价与分析，为PD患者疼痛危险因素的早期预防和控制、降低其发病率提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机全面检索中、英文数据库，包括中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang）、维普网（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、Web of Science、PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library，检索时间为建库至2022-04-12，中文检索词主要有“帕金森病/震颤麻痹/疼痛/危险因素/相关因素/影响因素/预测因素/风险因素”；英文检索词主要有 “Parkinson's disease/parkinsonism/ache/pain/douleur/dangerous factor/risk factor/relevant factor/relative factor/correlative factor/impact factor/contributing factor/associated factor/predictive factor/affecting factor”，以Web of Science为例，具体检索策略见表1。

表1 文献检索策略Table 1 Strategy for searching literature on factors influencing pain in patients with Parkinson's disease

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合PD的诊断标准、经主治医师诊断为PD者；（2）研究类型为观察性研究，包括队列研究、病例对照研究、横断面研究；（3）研究内容为PD患者疼痛的影响因素或预测风险因素；（4）文献提供可换算为OR值、95%CI及标准误（SE）的相关数据。

1.2.2 排除标准 （1）非中、英文文献；（2）会议、综述、系统评价、信件、随机对照试验、动物实验等类型文献；（3）缺少数据以至信息无法提取的文献；（4）重复发表的文献；（5）无法获取全文的文献；（6）仅进行单因素分析的文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献并提取资料，经核对后若产生分歧则由第三方商讨决定。纳入文献首先进行查重，再阅读文题和摘要进行初筛，排除与主题明显不相关的文献，接着阅读全文按照纳入与排除标准进行复筛以确定最终纳入文献。主要提取资料内容包括：第一作者、发表年份、国家/地区、研究类型、样本量、疼痛评估工具或诊断方法、疼痛发生率以及影响因素。

1.4 纳入文献质量评价 横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）编制的评价量表［4-5］，该量表共包括11个条目，每一个条目以“是”“否”及“不清楚”来作答，“是”得1分，“否”与“不清楚”均得0分，最终得分0～3分为低质量文献，4～7分为中等质量文献，8～11分为高质量文献。病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评价［6-7］，该量表从3个维度（共8个条目）进行评价，包括研究人群选择（4个条目）、组间可比性（1个条目）、暴露因素测量（3个条目），最终得分0～4分为低质量文献，5～6分为中等质量文献，≥7分为高质量文献。

1.5 证据等级评价 采用GRADE分级系统对合并效应量的结局指标进行等级评价，将证据质量分为高、中、低、非常低4个等级，本研究纳入的研究均为观察性研究，因此其证据集群的初始质量是低质量。评价内容包括偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性、其他问题（发表偏倚）。

1.6 统计学方法 本研究采用描述性分析对所有涉及的影响因素进行归纳统计，制成表格，并对其作用方向进行分类，主要分为危险因素和保护因素。采用RevMan 5.3软件进行系统评价，二分类变量以OR值及95%CI表示合并效应量。异质性检验主要通过I2值进行评估，若I2≤50%，P＞0.1，表示不存在异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2＞50%，P≤0.1，表示异质性较大，则采取随机效应模型进行Meta分析，并通过敏感性分析、亚组分析进一步探讨异质性来源。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 计算机检索共获得2 016篇文献，经查重后得到1 107篇，阅读文题摘要初筛得到65篇，再阅读全文复筛最终纳入16篇［8-23］文献。纳入研究发表时间为2008—2022年，总样本量为2 855例，其中中文文献10篇［8，10-14，16，20-22］，英文文献6篇［9，15，17-19，23］；期刊论文 11篇［8-10，13，15-19，21，23］，学位论文5篇［11，12，14，20，22］，具体检索流程见图 1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.2 纳入文献基本特征及质量评价结果 纳入文献中横断面研究 14篇［9-12，14-23］，病例对照研究 2篇［8，13］，纳入文献的基本特征见表2。9篇［8-9，11-14，17，19，23］为高质量文献，7 篇［10，15-16，18，20-22］为中等质量文献，横断面研究和病例对照研究的质量评价结果见表3、4。

表2 PD患者疼痛影响因素研究的一般特征Table 2 General characteristics of studies on factors affecting pain in Parkinson's disease patients

表3 纳入PD患者疼痛影响因素横断面研究的质量评价结果（分）Table 3 Quality assessment of cross-sectional studies on influencing factors of pain in Parkinson's disease patients

表4 纳入PD患者疼痛影响因素病例对照研究的质量评价结果（分）Table 4 Quality assessment of case-control studies on influencing factors of pain in Parkinson's disease patients

2.3 PD患者疼痛影响因素的描述性分析 16项研究共涉及24个影响因素，其中PD患者疼痛的危险因素包括女性、老年人、病程长、霍恩雅尔病情分级评定量表（Hoehn-Yahr）分级高、发病年龄小、左旋多巴等效日剂量高、心血管障碍、中缝核回声变化异常、抑郁情绪高、统一帕金森病评定量表（UPDRS）Ⅱ评分、UPDRSⅢ评分高、存在UPDRS Ⅳ运动并发症、疲劳量表（FS-14）评分高（疲劳程度高）、帕金森病睡眠量表（PDSS-2）评分高、非运动症状评价量表（NMSS）评分高、匹兹堡睡眠质量量表（PSQI）睡眠质量评分高（睡眠障碍），存在PD相关运动亚型、运动波动、强直等情况，易患疼痛的医疗状况、平衡性差、与健康相关的生活质量差。PD患者疼痛的保护因素包括简易精神状态量表（MMSE）评分高以及蒙特利尔认知评估量表（MoCa）评分高，见表5。

表5 PD患者疼痛影响因素的描述性分析Table 5 Descriptive analysis of influencing factors of pain in Parkinson's disease patients

2.4 PD患者疼痛影响因素的Meta分析 纳入的16项研究中，可对6种影响因素进行Meta分析，包括性别、病程、抑郁情绪、UPDRSⅢ评分、Hoehn-Yahr分级、NMSS评分。

2.4.1 性别7项［8-9，12，15，18-19，22］研究报道了性别对PD患者发生疼痛的影响，异质性检验结果显示I2=68%、P=0.005，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，女性是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=3.73，95%CI（1.75，7.96），P=0.000 7〕，见图2。

图2 性别对PD患者疼痛发生影响的森林图Figure 2 Forest plot of the effect of gender on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.2 病程 3项［8，11，17］研究报道了PD病程对PD患者疼痛的影响，异质性检验结果显示I2=44%、P=0.17，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，病程长是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=1.35，95%CI（1.15，1.60），P=0.000 3〕，见图3。

图3 病程对PD患者疼痛发生影响的森林图Figure 3 Forest plot of the influence of disease course on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.3 抑郁情绪 10 项［8，11-13，16，18-21，23］研究报道了抑郁情绪对PD患者疼痛的影响，异质性检验结果显示I2=57%、P=0.01，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，抑郁情绪是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=1.14，95%CI（1.07，1.22），P＜0.000 1〕。考虑10项研究中采用的抑郁评估工具不同，对该结局指标进行亚组分析，共分为4个亚组。其中1项研究［13］采用汉密尔顿抑郁量表17（HAMD-17）进行抑郁评估，结果显示，抑郁情绪不是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=1.36，95%CI（0.22，8.54），P=0.74〕；1项研究［23］采用医院焦虑抑郁量表-抑郁子量表（HADS-D）进行抑郁评估，结果显示抑郁情绪是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=2.00，95%CI（1.10，3.64），P=0.02〕，2项研究［18-19］仅描述抑郁情绪，Meta分析结果显示，抑郁情绪不是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=27.89，95%CI（0.23，3 330.98），P=0.17〕；6 项研究［8，11-12，16，20-21］采用HAMD量表进行评估，Meta分析结果显示，抑郁情绪是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=1.12，95%CI（1.09，1.16），P＜0.000 01〕，见图 4。

图4 抑郁情绪对PD患者疼痛发生影响的森林图Figure 4 Forest plot of the effect of depressed mood on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.4 UPDRSⅢ评分 3 项［8，13，21］研究报道 UPDRS Ⅲ评分对PD患者疼痛的影响，异质性检验结果显示I2=0、P=0.38，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示UPDRS Ⅲ评分高是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=1.07，95%CI（1.03，1.11），P=0.000 2〕，见图5。

图5 UPDRSⅢ评分对PD患者疼痛发生影响的森林图Figure 5 Forest plot of the effect of UPDRSⅢ score on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.5 Hoehn-Yahr分级 3 项［8，12-13］研究报道 Hoehn-Yahr分级对PD患者疼痛的影响，异质性检验结果显示I2=50%、P=0.14，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示Hoehn-Yahr分级高是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=2.28，95%CI（1.28，4.04），P=0.005〕，见图6。

图6 Hoehn-Yahr分级对PD患者疼痛发生影响的森林图Figure 6 Forest plot of the effect of Hoehn-Yahr stages on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.4.6 NMSS评分 2项［15，18］研究报道NMSS评分对PD患者疼痛的影响，异质性检验结果显示I2=20%、P=0.26，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示NMSS评分高是PD患者发生疼痛的危险因素〔OR=1.68，95%CI（1.46，1.93），P＜0.000 01〕。 见图7。

图7 NMSS评分对PD患者疼痛发生影响的森林图Figure 7 Forest plot of the effect of the NMSS score on pain occurrence in Parkinson's disease patients

2.5 敏感性分析 对性别、抑郁情绪进行敏感性分析，结果发现，GHOSH等［15］及RODRÍGUEZ-VIOLANTE等［18］是异质性的主要来源。

2.6 GRADE分级 对纳入文献合并效应量的结局指标进行GRADE分级，结果显示，性别、NMSS评分2项结局指标为中等质量证据，病程、抑郁情绪、UPDRSⅢ评分3项结局指标为低质量证据，Hoehn-Yahr分级结局指标为极低质量证据。GRADE证据质量评价结果见表6。

表6 纳入文献的GRADE证据质量评价情况Table 6 Evaluation of the quality of evidence rated by GRADE in the included literature

3 讨论

本研究对PD患者疼痛影响因素的相关研究进行系统评价，共纳入16篇文献，包括14项横断面研究和2项病例对照研究，且9篇研究质量较高，6篇研究质量中等，Meta分析结果相对可信。

3.1 性别 本研究结果显示女性是PD患者发生疼痛的影响因素。既往研究表明性别是影响PD发生、发展的关键因素，女性疼痛程度进展更快，而男、女PD患者的疼痛发病机制亦有所不同［24-25］，本研究结果与之一致。其原因可能是女性PD患者对疼痛的敏感度相较于男性患者更强，绝经后的老年女性患者体内雌激素及黄体酮水平下降，对事物的感知能力及思想认知比男性更复杂，对自身病情和症状的变化关注度更高［26-28］。一项动物实验研究也表明能够阻断小胶质细胞激活的抑制剂仅在雄性小鼠中产生并发挥疼痛逆转作用［29］。此外，既往有研究发现肌肉骨骼疼痛在PD患者疼痛中占比较高，且以女性患者居多［17］，考虑可能与女性患者肌肉骨骼质量较低有关。本研究中性别纳入的文献存在异质性，进行敏感性分析结果可知，GHOSH等［15］研究是异质性的主要来源。可能有以下几点原因，（1）PD诊断标准不同：GHOSH等［15］和LI等［9］研究纳入的患者均符合2015年运动障碍协会诊断标准，而其他研究纳入的患者符合英国帕金森病协会脑库的诊断标准，去除GHOSH等［15］研究时异质性明显下降，说明不同诊断标准可能是其中的潜在原因之一。（2）PD患者差异性：GHOSH等［15］研究为双中心的国际性研究，对象分别来自意大利与美国；有研究结果发现美国PD患病率在所有亚型及年龄组中男性均高于女性，非运动症状在男性患者中更加明显［30］；且意大利和美国的患者存在明显的地理环境、种族、文化等差异，混杂因素较多［31］；其他研究的PD患者均来自于同一个国家，人群特征较为统一，无其他混杂因素。（3）PD疼痛测评工具不同：GHOSH等［15］研究采用2种疼痛评估工具，分别是国王帕金森病疼痛量表（KPPS）和短暂疼痛量表（BPI），而其他研究均采用一种疼痛评估工具。总之，疼痛是PD患者生活质量影响较大的非运动症状之一，大多研究显示疼痛与女性明显相关，未来在进行药物治疗的同时需特别注重对女性患者生理及社会心理的关怀，提高其生活质量。

3.2 病程 本研究结果显示病程长是PD患者发生疼痛的危险因素。既往研究表明PD病情持续时间越长疼痛程度越剧烈、频率越高，且随病情时间渐长，疼痛将朝向多模态势发展［32］，本研究结果与之一致。可能是因为随着疾病的进展，基底神经节内多巴胺和谷氨酸含量消耗过多，在一定程度上导致PD疼痛或加重，或是多巴胺能神经元凋亡增加，过度抑制丘脑的神经活动，产生肌张力性疼痛［33］。因此，临床应更加关注病程长的PD患者，详细询问疼痛既往史及现病史，识别疼痛类型，选择合适的疼痛干预方式。

3.3 抑郁情绪 本研究结果显示抑郁情绪是PD患者发生疼痛的重要危险因素。BUHMANN等［34］和RANA等［35］研究报道疼痛严重程度及其所致的残疾均与抑郁直接相关，PD患者非运动症状相互影响，慢性疼痛亦会导致抑郁风险明显增加，进一步证实了本研究所得结论。有研究认为中脑边缘多巴胺能系统在疼痛中发挥重要作用，其能够将多巴胺输送至神经结构，例如前额叶皮层、杏仁核等区域。其中杏仁核能够控制人的情绪、执行能力，并且参与疼痛的调控过程［36］。抑郁情绪的患者杏仁核功能异常也会导致疼痛出现［37］。一项动物实验研究表明抑郁和疼痛二者相互影响，小鼠的抑郁行为容易诱发持续性痛觉过敏，反之持续的痛觉反应又会加重小鼠的社会回避抑郁样行为［38］。抑郁情绪纳入的研究存在异质性，敏感性分析结果可见RODRÍGUEZVIOLANTE等［18］研究是异质性的主要来源，究其原因可能是抑郁评估工具的不同。依据纳入研究的抑郁评估工具不同进行亚组分析，其中RODRÍGUEZ-VIOLANTE等［18］与OZTURK等［19］的研究因只显示抑郁情绪而被单独列为一组，且 RODRÍGUEZ-VIOLANTE等［18］采用NMSS量表中子项目进行评分，是主要的异质性来源，而OZTURK等［19］是根据DSM-Ⅳ（精神障碍诊断与统计手册）的部分内容进行评定；其他研究中的评估工具分别为：HAMD-17、HADS-D、 HAMD。而现有研究认为HADS-D与HAMD对抑郁症的评定均有较高的准确性和灵敏度［39］。因此，未来在临床中可增加对相关抑郁量表的应用并进行信效度检验，扩大临床研究量表的可选择性；另外对患有抑郁症或者存在抑郁情绪的PD患者需多加关注，早期介入治疗，防止后期出现疼痛。

3.4 运动功能障碍 本研究结果显示UPDRSⅢ评分高是PD患者发生疼痛的一项危险因素，说明患者运动障碍程度越高越容易发生疼痛。BUHMANN等［40］在一项疼痛管理研究中发现疼痛程度可能会被伴随的运动障碍无限放大；也有研究发现在“关”期状态下（“开关现象”：PD患者长期使用左旋多巴类药物出现的药效波动现象，“关”期主要表现为突然出现的肢体僵直、运动不能），疼痛症状、程度会随药效波动而更加明显［41］，本研究结果与之一致。究其原因可能是运动障碍患者疼痛敏感性增加，研究认为PD患者发生运动障碍起源于中枢通路的致敏性，而患者疼痛通路也会受到影响，其中神经基质活性增加，中枢疼痛通路更加敏感，对压力性疼痛阈值降低，二者是共存的关系［42］。另一项研究显示运动障碍中僵直与疼痛关联性最强，因身体柔韧性下降使身体力学和正常姿态发生改变，从而导致骨骼肌肉疼痛，干扰患者正常从事工作或家务劳动［43］。但早期研究认为运动障碍中行动迟缓、冻结步态均会导致疼痛，而震颤与疼痛无关联性［44］。因此，在临床中应特别关注运动功能损伤较严重患者，尤其是存在较严重的步态障碍与僵直表现的患者，后续治疗可配合功能锻炼缓解疼痛情况。

3.5 Hoehn-Yahr分级 本研究结果显示Hoehn-Yahr分级高是PD患者发生疼痛的危险因素，Hoehn-Yahr分级是根据患者的临床运动症状评定，分级越高说明肢体患病情况越严重，运动症状的加重会导致中枢致敏性更强，与运动障碍对疼痛的影响结果相呼应。

3.6 非运动症状 本研究结果显示，NMSS评分高是PD患者发生疼痛的危险因素，表明非运动症状程度重（尤其是负性情绪、睡眠障碍、疲劳）的患者易发生疼痛。这一结果涵盖抑郁症状，同时也包括睡眠障碍、疲劳等其他非运动症状。既往研究显示疼痛的PD患者中有约80%存在睡眠障碍，疼痛与睡眠障碍高度相关［45］。且焦虑、抑郁等负性情绪越重、生活质量越差的患者越容易发生疼痛［46］，本研究结果与之相似。PD非多巴胺能结构可以介导脊髓、脑干及边缘系统，若发生结构变性则会导致疼痛，而存在睡眠障碍或疲劳的PD患者产生的疼痛可能与非多巴胺能结构神经递质失常及结构变性有关［47］。疼痛与其他非运动症状关系密切，在临床上对一些非运动症状需早识别早干预，防止疾病进展。

本研究存在以下几点局限性：（1）在检索时未进行主题词与自由词相结合，容易纳入过多与主题不相关的文献，增加后续筛选的困难性；（2）最终纳入的研究类型以横断面研究居多，很难看到研究发展的连续性，且对事件的因果关系难以完全确定；（3）本研究涉及的影响因素较多但是较为分散，纳入研究共同的影响因素仅有6种，无法对单项研究的影响因素进行Meta分析；（4）本研究因结局指标未满10篇未进行发表偏倚分析，未能明确研究是否存在发表偏倚；（5）本研究纳入文献质量在患者选择、盲法、发表偏倚等方面仍存在缺陷，未来仍需进行大样本试验进一步验证本研究所得结论。

4 小结

综上所述，本研究对PD患者发生疼痛的影响因素进行系统评价，结果显示女性、病程长、抑郁情绪高、运动障碍程度高、Hoehn-Yahr分级高、其他非运动症状严重是PD患者发生疼痛的危险因素。因此，在临床工作中需要密切关注女性及病程较长的患者，同时关注运动症状及其他非运动症状（负性情绪、睡眠障碍、疲劳）较严重的患者，在早期加强对疼痛的评估与筛查，尽早发现PD患者发生疼痛的危险因素，有效控制疼痛发生率。未来仍需大样本、多中心研究以明确疼痛的危险与保护因素。另外，需建立PD疼痛风险预测模型，明确疼痛造成的影响，并针对预测结果给予患者防范性临床干预措施，最终达到改善生活质量、延缓疾病进程的效果。

作者贡献：章雨桐、徐桂华进行文章的构思与设计，结果的分析与解释；章雨桐、王秋琴负责数据收集与整理；章雨桐、徐语晨、翁恒、梁咏琪、汪露露进行统计学处理；章雨桐进行论文撰写；王庆进行论文修订；王秋琴、王庆负责文章的质量控制及审校；徐桂华对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。