急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关病例报道及诊断标准文献复习

曹永跃，王 敏，沈 军，蔡 穎，曹永彤，马 亮*

（1.中日友好医院 检验科，北京 100029；2.中日友好医院 血液科，北京 100029）

患者女性，29 岁，2 个月前无明显诱因出现乏力、发热，伴活动后心慌、气短、头晕及冷汗。患者近2 周出现间断发热，体温最高39°C，夜间发热为主，乏力、头晕较前加重。自觉面色苍黄，磕碰后容易出现皮肤瘀斑。体格检查：贫血貌，皮肤及巩膜黄染，结膜苍白，皮肤可见散在瘀斑。双下肢对称性凹陷性水肿。牙龈无明显增生，胸骨无压痛，肝脾未触及。超声检查、放射检查及核磁共振检查均未见明显异常。实验室检查：网织红细胞绝对值148.9×109/L、百分比10.79%，白细胞1.77×109/L，中性粒细胞0.35×109/L，红细胞1.38×1012/L，血红蛋白48g/L，红细胞平均体积104.3fL，血小板63×109/L，总胆红素70.51μmol/L，直接胆红素11μmol/L，乳酸脱氢酶310IU/L。

骨髓细胞形态学：增生明显活跃，粒红比为0.01∶1，红系增生显著（约占91%）（见图1，封三），原始红细胞1.5%，早幼红细胞10%，可见明显病态造血；粒系减低；髓系原始细胞6%，可见病态造血，巨核细胞不少，可见淋巴样小巨核细胞，血小板减少。外周血白细胞明显减少，髓系原始细胞27%（见图2，封三），红细胞部分胞体偏大，有核红细胞多见（12个中幼红细胞、421个晚幼红细胞/100个白细胞计数），血小板减少，可见小巨核细胞及巨核裸核。免疫分型：幼稚细胞占有核细胞的7.5%，髓系表达。另见有核红细胞占有核细胞的81.6%，比例明显升高。基因测序：STAG2、U2AF1、CEBPA、NUP98、NF1 基因变异；急性白血病相关融合基因均为阴性。骨髓病理：骨髓增生活跃，造血细胞容积约占85%。骨髓腔内幼稚细胞明显增多（约占有核细胞的25%），红系增生显著，有核红细胞数量明显增多，各阶段可见，粒系增生明显减低，巨核系可见淋巴样小巨核。结合免疫组化考虑急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia，AML）。PNH 克隆及FISH 检测：阴性。最终诊断：AML 伴骨髓增生异常相关，伴STAG2、U2AF1、CEBPA、NUP98、NF1 基因变异。给予左氧氟沙星抗感染，间断输注红细胞及血小板等支持性治疗，因该类型AML 对化疗耐受性差，建议异基因造血干细胞移植。

图1 骨髓涂片

图2 外周血涂片

讨论

AML 伴骨髓增生异常相关改变（acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）是AML 的一个亚型，多发于老年人，儿童罕见，占全部AML的24%～35%。一般预后较差，与其他AML亚型相比，完全缓解率较低[1]。2016年修订版WHO分类诊断定义为：外周血或骨髓中原始细胞≥20%，伴以下任意1项：（1）既往有骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MDS/MPN）病史；（2）有MDS相关遗传学异常且不存在AML 伴重现性遗传学异常的特异性遗传学异常；（3）骨髓增生异常形态学表现，即至少两系存在≥50%的病态造血，并且患者既往未接受过不相关疾病的细胞毒药物治疗和放疗史。其需要与MDS 伴原始细胞增多、纯红白血病（pure erythroid leukemia，PEL）、急性巨核细胞性白血病（AML-M7）及AML 非特定类型（AML-NOS）进行鉴别。之前2008年的诊断标准中也曾提到，原始细胞≥20%，存在多系病态造血，应注意与PEL 及AML-M7做出鉴别[2]。2022年第五版WHO诊断标准[3]取消了“AML 伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）”，改为“AML 伴骨髓增生异常相关（AML-MR）”，诊断标准如下：（1）髓系原始细胞≥20%；（2）携带特定的分子学或遗传学异常（见表1），是诊断AML-MR 的必要条件；（3）初发或既往有MDS或MDS/MPN 病史。新版的诊断标准取消了根据形态学诊断AML-MR 的相关要求，对形态学上病态造血出现的细胞谱系及比例不再要求，而且更新了相关分子学及遗传学异常的诊断要求，见表1[3]。

表1 AML-MR相关的细胞遗传学及分子遗传学异常[3]

本例患者为青年女性，急性起病，既往无血细胞减少病史，不考虑其既往有MDS 或MPN 病史，虽然骨髓髓系原始细胞比例仅6%，伴多系病态造血，但外周血髓系原始细胞比例≥20%，同时伴STAG2、U2AF1、CEBPA、NUP98、NF1基因变异，根据2022 年WHO 的AML 诊断标准，AML-MR诊断明确。该病例骨髓细胞形态另外一个突出的特点为红系增生显著（约占91%）；外周血可见大量有核红细胞（12个中幼红细胞、421个晚幼红细胞/100个白细胞计数），故该病例从形态学上需与罕见的急性红细胞白血病（acute erythroid leukaemia，AEL）进行鉴别。

急性红细胞白血病（AEL）是早期红系前体细胞的增殖失控、分化受阻、无限增殖的一种疾病。极为罕见，占AML非特定类型（AML-NOS）的1%以下[4]。可发生于任何年龄，包括儿童时期。其临床特征并不独特[1]。2008 年发布WHO 第4 版诊断标准中根据是否存在髓系成分分为2种亚型：（1）红白血病，骨髓红系细胞占有核细胞≥50%，原始粒细胞占非红系细胞计数（NEC）≥20%；（2）纯红白血病，不成熟的红系细胞增生占骨髓细胞≥80%，原粒细胞基本缺如或减少。其中红白血病的诊断及鉴别诊断相对谨慎及复杂，应注意与MDS 伴原始细胞过多、AML-MRC、治疗或给予促红细胞生成素后反应性红系增生相鉴别[2]。2016 年修订版取消了2008 年版AEL 的类型，仅保留PEL。原始细胞的比例仅指原始细胞占所有有核细胞的比例，即不再使用非红系细胞计数原始细胞比例。纯红白血病的细胞形态学主要特征为[1]：红系前体细胞≥80%，原红细胞≥30%（占所有有核细胞），原始粒细胞或单核细胞基本缺如或极少。根据2008版诊断标准诊断的红白血病病例，现根据2016 版的计数方式进行分类：原始细胞<20%者，考虑MDS伴原始细胞过多；对于原始细胞≥20%者，无论红系前体细胞计数如何，则一律诊断为AML-MRC[1]。

由于诊断标准变更，本病例按照2008 年诊断标准，可诊断为AML-M6；按照2016 年诊断标准，诊断为AMLMRC。2022 年第5 版WHO 诊断标准再一次对髓系肿瘤诊断做出变更，其中“纯红白血病”改名为“急性红细胞白血病”。其诊断标准为：骨髓以红系为主（通常>80%），且不成熟红细胞（原始红细胞）≥30%，不再对骨髓原始髓系细胞比例有要求[3]。其原始红细胞的显著增生，已被证明在治疗耐药和不良预后方面起着重要作用[5，6]。等位基因TP53 突变在这种侵袭性AML 中发挥着重要的作用。本病例根据最新标准不考虑AEL，最终诊断为AML-MR。

随着诊断指南的不断更新，AML的诊断和分型越来越强调临床、分子生物学、细胞遗传学及病理学的结合，尤其突出了分子生物学和细胞遗传学的重要地位，一方面不仅有助于AML 的诊断、鉴别诊断和分型，另一方面也能帮助临床医生判断AML的危险分层和预后，指导治疗方案的制订。指南的更新和检测手段的进步，一些曾经诊断及鉴别诊断困难的病例也得以迎刃而解，治疗更加准确及快速。