维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展

居昊 吴钢

(武汉大学人民医院心内科,湖北 武汉 430060)

心血管疾病目前仍是全球范围内损害人体健康的主要原因。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)作为多种心血管疾病的终末阶段,全球约有6 000多万人罹患此病[1-2]。CHF治疗方案自20世纪90年代以来逐步发展并不断改进,从过去的“金三角”方案(血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂),到现在血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂也开始大规模应用。尽管CHF的治疗方案不断更新,但患者的5年死亡率仍约为50%[3]。

维利西呱作为新型抗心力衰竭药物为治疗CHF提供了新的选择,被称为心力衰竭治疗史上新的里程碑,临床上可显著改善患者心力衰竭充血症状及预后,得到了欧美指南的一致认可。现就维利西呱的研究进展做一综述。

1 维利西呱在CHF中的治疗机制

心力衰竭的发病机制尚未阐明,公认的机制有神经体液因素、炎症风暴、内皮细胞功能障碍等。其中,内皮细胞功能障碍在心力衰竭发病中作用巨大,在心力衰竭患者中,可有原发或继发性血管内皮功能障碍,最终导致血管内皮渗透性增高,血管收缩-舒张功能平衡紊乱等。其中,一氧化氮(nitric oxide,NO)是内皮细胞分泌的内源性物质,对正常的内皮细胞功能及生物体内生理活动有重要调控作用。

在正常内皮细胞中,L-精氨酸通过一氧化氮合酶合成NO。随后NO扩散到血管平滑肌细胞中,与可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)的血红蛋白亚基结合,并催化三磷酸鸟苷转化为细胞内第二信使环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)。作为第二信使,cGMP可与cGMP依赖性蛋白激酶、环核苷酸门控离子通道和cGMP调节的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)相互作用介导各种生理作用[4]。

2 维利西呱的药理学作用

2.1 维利西呱的药物代谢动力学

维利西呱是一种弱碱性药物[5],显示出极好的口服生物利用度和较长的半衰期(18～22 h)[6]。在代谢方面,通过UGT1A9和UGT1A1的葡萄糖醛酸途径是维利西呱生物转化的主要途径,而通过细胞色素P450介导的代谢很少(<5%)。因此,与其他药物发生药物代谢动力学相互作用的风险很低。

2.2 维利西呱的药效动力学

2.2.1 维利西呱促进cGMP产生

维利西呱是一种通过直接和间接刺激sGC来产生cGMP的药物。维利西呱拥有典型的sGC刺激剂特性,可不依赖NO而刺激sGC促进cGMP产生。维利西呱刺激sGC的效力很高,较基线相比可增加30～40倍[7]。不仅如此,维利西呱同时也增加sGC对NO的敏感性[8],可与NO协同作用增加cGMP的浓度[9]。由于心力衰竭患者的内皮功能常发生障碍,所以在NO生成相对不足的情况下,维利西呱通过双重机制促进cGMP的产生,调节血管硬度[10],加强心肌收缩力[11-12],从而改善心力衰竭患者的预后。

2.2.2 维利西呱可改善心肌重构

维利西呱能减少心脏缺血再灌注后的心脏重构。在缺血再灌注小鼠模型中,在再灌注前2 min给予小鼠维利西呱,通过WGA染色观察心肌细胞,与未给药组相比,维利西呱治疗组小鼠心肌微循环开放明显,心肌细胞形态相对完整,梗死面积较小,心功能显著提高,且维利西呱不直接影响细胞凋亡或细胞活力[13]。

维利西呱可抗心肌纤维化。在主动脉缩窄的大鼠模型中,给药组用维利西呱口服治疗(2 mg/kg)14 d,与未给药组相比,给药组大鼠左心室肌成纤维细胞减少了88%,心肌内冠状动脉周围胶原面积减少30%[14-15]。

2.2.3 维利西呱可改善血管重构

维利西呱可抑制血管收缩。在离体血管实验中,维利西呱可明显抑制兔隐静脉、兔主动脉和猪冠状动脉的收缩,也在大鼠离体心脏Langendorff模型中证实了维利西呱可降低冠状动脉高灌注压力且对心率、左心室舒张压和收缩力均无影响[9,16]。

有研究[17]在高血压犬中观察主动脉波反射指数以判断血管僵硬度。在使用闭塞右肾动脉的方式建立狗肾性高血压模型后,对每只动物进行安慰剂或维利西呱治疗。在给药12 h内,通过遥测装置记录清醒动物的血流动力学,主要指标为增强指数和反射幅度,其是反映动脉功能和心室-动脉互作关系且与心血管风险相关的重要生理指标,也是CHF治疗预后指标之一。结果发现,与基线相比,维利西呱对平均动脉压和舒张压无明显影响但增强指数和反射幅度从给药的第1个小时开始降低[18]。在平均动脉压无改变的情况下,主动脉波反射指数异常意味着维利西呱对阻力小动脉无影响。

2.2.4 维利西呱可降低炎症反应

炎症反应在CHF的进展中作用巨大,其通过各种通路影响心力衰竭预后[19]。已有研究[20-21]证明,维利西呱在白细胞介素-1β诱导的白细胞聚集和黏附的小鼠模型中通过抑制P选择素表达和白细胞募集发挥抗炎作用。

在Ⅱ期的SOCRATES-REDUCED研究[22]中,评估在给药12周后血清高敏C反应蛋白和尿酸水平的变化后发现,与基线相比维利西呱治疗组的高敏C反应蛋白和尿酸水平更低,且呈剂量依赖性。高敏C反应蛋白作为系统性炎症的标志物,与心肌梗死和心力衰竭等疾病的严重程度和预后密切相关[23]。而心力衰竭患者尿酸水平常升高,尿酸水平也和心力衰竭严重程度和预后相关[24],这项研究证实了维利西呱可降低全身炎症反应从而改善心力衰竭患者预后。

3 维利西呱治疗射血分数降低的心力衰竭的临床试验

在维利西呱的Ⅰ期临床试验中,共进行了6项研究,选取的受试者是健康志愿者,目的是评估维利西呱的安全性、耐受性、药效动力学和药物代谢动力学。在Ⅰ期临床试验[25]中,分别对1.25～10 mg的剂量进行了安全性验证。结果发现,最常见的药物相关不良反应是神经系统反应(头痛、头晕、低血压)或消化系统反应(消化不良、恶心),这可能与维利西呱舒张血管和胃肠道平滑肌的作用有关。维利西呱是一种低清除率药物,在血清中主要和白蛋白结合。维利西呱在体外不会抑制主要的细胞色素P450酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶或转运蛋白(如P糖蛋白),所以和其他药物互相影响的可能性很低。评估了维利西呱与CHF患者常用药物如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、华法林、阿司匹林、地高辛等的相互作用后发现,维利西呱与这些药物之间未发现药效动力学和药物代谢动力学的相互作用,和其他药物同时使用时不需调整维利西呱的用量[26]。

在Ⅱ期临床试验中,SOCRATES研究包括两项研究。在SOCRATES-REDUCED试验中纳入了456例射血分数降低的心力衰竭患者,入选标准为:左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%;纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级;在4周内出现心力衰竭加重,有充血性心力衰竭的症状或体征,需使用利尿剂治疗的患者;如为窦性心律则脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)≥300 pg/mL或N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)≥1 000 pg/mL;如为心房颤动(房颤)心律则BNP≥500 pg/mL或NT-proBNP≥1 600 pg/mL。患者随机分为4组,安慰剂组92例,不同剂量的维利西呱组每组91例(1.25 mg、2.5 mg、5 mg和10 mg),主要终点定义为从基线到12周NT-proBNP的水平。研究发现,在12周的时间内,与安慰剂组相比,高剂量的维利西呱组的NT-proBNP水平显著降低。且对主要终点的二次分析表明,维利西呱的剂量越大,NT-proBNP的水平越低,这说明了维利西呱的疗效有剂量依赖性,在10 mg时达峰。超声心动图分析显示,与安慰剂组相比,维利西呱10 mg组的患者在进行干预后LVEF增加,但两组的左心室舒张末期容积或左心室收缩末期容积变化无显著差异[27]。维利西呱治疗组严重不良事件的发生率也略低[27]。由此可见,10 mg的维利西呱治疗在不引起更高的不良反应发生率的同时能达到更好的治疗效果。

Ⅲ期临床试验VICTORIA试验,招募了5 050例受试者,入选标准为年龄>18岁;纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级;LVEF<45%;最近发生了心力衰竭恶化,需接受利尿剂治疗;如为窦性心律则BNP≥300 pg/mL或NT-proBNP≥1 000 pg/mL,如为房颤心律则BNP≥500 pg/mL或NT-proBNP≥1 600 pg/mL。将因心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院作为复合主要终点,将主要终点的组成部分作为次要终点。随机分组前30 d内,入组患者的估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)为15 mL/(min·1.73 m2),平均LVEF为29%,所有患者均会接受心力衰竭指南指导的标准化治疗[28-29]。在此之后,将患者随机分为安慰剂组或维利西呱组,逐渐增加剂量至每日10 mg。研究表明,维利西呱组的897例患者和安慰剂组的972例患者出现了主要终点。维利西呱组的957例患者和安慰剂组的1 032例患者出现了次要终点[29]。

4 维利西呱治疗射血分数保留的心力衰竭的临床试验

该领域已发表了两项主要临床试验:Ⅱ期研究SOCRATES-PRESERVED试验[30]和Ⅲ期临床试验VITALITY[31]。Ⅱ期SOCRATES-PRESERVED试验,旨在分析4种不同剂量的维利西呱治疗12周的安全性、耐受性和药理学特性。研究对象为477例有症状的CHF患者,入选标准为:LVEF≥45%;纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级;最近4周内出现心力衰竭恶化症状或体征,需住院治疗或在门诊静脉使用利尿剂;如为窦性心律则BNP≥100 pg/mL或NT-proBNP≥300 pg/mL;如为房颤心律则BNP≥200 pg/mL或NT-proBNP≥600 pg/mL。将患者随机分为4组,安慰剂组和不同剂量的维利西呱治疗组,主要终点定义为从基线到12周NT-proBNP水平和左心房容积的变化。与安慰剂组相比,维利西呱治疗组的NT-proBNP水平和左心房容积无显著差异。但根据堪萨斯市心肌病问卷评估,与安慰剂组相比,使用两种最高剂量维利西呱治疗的患者的生活质量和健康状况有所改善。

VITALITY研究纳入了789例射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者,入选标准为:LVEF≥45%;纽约心功能分级Ⅱ～Ⅲ级;前6个月出现心力衰竭加重症状或体征,需住院或门诊静脉注射利尿剂且BNP水平升高。在这项随机研究中,分为三个组,其中两组分别使用了15 mg和10 mg的维利西呱,另一组使用了安慰剂。治疗24周后,维利西呱组和安慰剂组在堪萨斯市心肌病问卷评分或6分钟步行试验方面无显著差异[32]。到目前为止,还无大规模的Ⅲ期HFpEF试验明确测试药物介导的cGMP活性增加的效果,就现有的临床试验来说,无论是在各项生物学指标或生活质量问卷评分方面,维利西呱治疗HFpEF患者的效果并不明显,还需进一步研究。

5 维利西呱治疗心力衰竭合并房颤患者的亚组分析

在VICTORIA试验[29]中,将其中5 010例患者根据基线心电图分为三组:无已知房颤史组(n=2 661)、有已知房颤史组(n=992)和随机心电图上检测出房颤组(n=1 357)。无论受试者在基线时的房颤状态如何,维利西呱对复合主要终点及次要终点都表现出巨大收益。对新发房颤患者,随机分组后345例患者出现新发房颤,其中163例属于无已知房颤史组,182例属于仅房颤病史,但接受维利西呱和安慰剂治疗的患者新发房颤的发生率无统计学差异。单独的房颤病史预示着心血管死亡的风险增加,随访期间出现的新发房颤也与更高的预后风险相关,但其发生不受维利西呱的影响。总之,维利西呱似乎不能在心力衰竭患者中减少房颤的发生,也不能阻断房颤和心力衰竭的恶性关联。

6 维利西呱临床应用现况

和其他作用于NO-sGC-cGMP通路的药物比较,维利西呱的作用明显优于NO补充剂和5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase 5,PDE5)抑制剂。既往曾尝试通过硝酸盐作为NO供体,希望通过细胞外补充NO,但血管对硝酸盐存在耐受性,且长期使用硝酸盐治疗增加内皮素的表达引起氧化应激,导致内皮功能障碍加重,对心力衰竭患者的疗效逐渐变差[33-34]。而促进cGMP产生生理作用的PDE5抑制剂,由于PDE5通常在心力衰竭患者的心脏中受损[35],故通过PDE5抑制剂减少降解cGMP的效用并不明显[36]。

对于轻中度肝肾功能不全患者,不需调整维利西呱用量。然而,还无大规模临床试验研究维利西呱在重度肾功能不全或重度肝功能不全患者的作用,也未研究维利西呱对透析患者的收益。如今,欧盟暂不推荐在这些患者中使用维利西呱[37]。维利西呱的益处独立于其他的心力衰竭治疗,这意味着维利西呱可独立于患者的基线治疗使用[38]。

维利西呱禁止与其他sGC刺激剂(如利奥西呱)同时使用,这会导致症状性低血压发生率增高。在欧盟,收缩压<100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)的患者不考虑使用维利西呱[39]。

7 总结

维利西呱对射血分数降低的心力衰竭的疗效和安全性已得到肯定,也已开始在临床上使用,但对于HFpEF的治疗价值仍存在争议。由于维利西呱可改善血管重构,一些HFpEF亚型可能受益于维利西呱,特别是那些血管僵硬的患者。然而,在HFpEF患者中,维利西呱的作用仍有限[39],是否能改善HFpEF患者的生活质量和健康状况结论也不统一。

2021年欧洲心脏病学会颁布的《2021ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[40]中明确,在使用“金三角”疗法或其他治疗完备之后,维利西呱被建议作为仍有症状的心力衰竭患者的二线治疗。且维利西呱的适用性很广,安全性可靠,很少影响其他药物的代谢或作用,也能在肾功能不全的患者中使用。在中国CHF患者数目不断增加及病死率高的情况下,维利西呱有希望显著改善患者的临床症状,有效地降低心血管疾病死亡率,改善患者预后。