钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗冠心病患者的疗效及作用机制

陈杰 常静 石秋月 陈月茗 李鑫 赵宏

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆 400010)

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose linked transporter 2 inhibitor,SGLT2i)通过减少肾脏近曲小管中葡萄糖的重吸收,从而降低血糖。多项临床研究表明,在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的心血管高风险患者中,SGLT2i展现出良好的心血管效益。《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[1]推荐SGLT2i用于治疗症状性心力衰竭(heart failure,HF)患者及合并糖尿病A、B期的HF患者,是唯一覆盖HF全程管理的药物,实现了糖尿病到HF的跨领域治疗。冠心病(coronary heart disease,CHD)是由于冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血所致的心脏疾病,是一种最常见的动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD),严重威胁着中国人民的生命健康。近年来,大量的研究评估了SGLT2i在CHD患者中的疗效,现围绕着SGLT2i在CHD领域的疗效及可能发挥作用的机制进行阐述。

1 SGLT2i用于治疗CHD患者的研究进展

1.1 对CHD一级预防的作用

Cefalu等[2]的研究表明,达格列净治疗降低了T2DM患者的血糖、体重和收缩压水平。Mazidi等[3]发表的一篇关于SGLT2i对T2DM患者血压影响的meta分析也得到了相似的结果。该文章纳入了43项随机对照研究,共22 528例患者,分析结果表明SGLT2i治疗在降低收缩压的同时,也改善了血脂和体重水平。此外,在EMPA-REG试验[4]中,恩格列净治疗组的血清尿酸水平比安慰剂组低约30 μmol/L。在另一项对34 941例患者的meta分析[5]中,SGLT2i治疗组的血清尿酸水平较安慰剂组低约37 μmol/L。SGLT2i对血压、体重、血糖、血脂和尿酸水平的影响,让研究者有理由将SGLT2i引入CHD的一级预防。在动物模型中,SGLT2i对动脉粥样硬化斑块大小、稳定性的有利影响进一步证明了这一观点[6-7]。最近,一项临床研究[8]评估了SGLT2i对T2DM患者颈动脉斑块的影响,研究结果显示,SGLT2i治疗增加了斑块中沉默调节蛋白6重组蛋白的表达和胶原蛋白的含量,降低了炎症和氧化应激水平,从而提高了斑块的稳定性。尽管如此,到目前为止,仍然缺乏充分的临床数据来阐述SGLT2i在预防CHD发病中的效益。

1.2 对CHD二级预防的作用

预防主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)[包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)、HF、心血管死亡]的发生是CHD二级预防的主要目标。EMPA-REG等多个临床研究[4,9-11]表明,SGLT2i能显著减少T2DM患者的MACE的发生(表1)。这些研究以心血管风险高的T2DM患者(合并ASCVD和具有动脉粥样硬化高危因素)为研究对象。研究结果表明,SGLT2i治疗组的MACE发生率、心血管死亡率、HF住院率、全因死亡率均有不同程度的下降。值得提出的是,虽然这些研究所纳入的人群中包含少部分HF患者,但研究结果在有/无HF病史的亚组中均高度一致。

表1 SGLT2i在T2DM患者中的心血管效益

为进一步评估SGLT2i的疗效,Khunti等[12]于2021年发表的CVD-REAL研究结果,得出了与2017年CVD-REAL Nordic研究[13]类似的结果。CVD-REAL是目前为止关于SGLT2i最大的真实世界研究,该研究共纳入了来自13个国家超过900万例的T2DM患者,以1：1比例分配至SGLT2i组和其他降血糖药组。研究发现,相比于其他降血糖药组,使用SGLT2i可减少心肌梗死或脑卒中事件、HF住院率和全因死亡率,并且这些结果在有/无心血管疾病的亚组中均保持一致。

1.3 对AMI的作用

虽然近年来,早期使用一些药物(包括β受体阻滞剂、抗血小板药和他汀类药物)治疗被证明可降低AMI患者的住院死亡率和HF风险,但其MACE的发生率仍居高不下。随着SGLT2i治疗不同疾病状态患者的临床证据不断夯实,将SGLT2i引入AMI的治疗是合理的。从疗效上看,SGLT2i对AMI患者具有以下作用。

1.3.1 保护AMI后心脏功能

EMMY试验[14]是第一个在临床上评估早期使用SGLT2i对AMI患者心脏功能影响的研究。研究共收录了476例AMI患者,随机分为恩格列净组和安慰剂对照组。最终结果显示,与安慰剂组相比,恩格列净组26周平均N末端脑钠肽前体浓度下降15%,左室射血分数绝对值上升1.5%,E/E’下降6.8%。这些数据表明,早期使用SGLT2i对AMI患者的心脏功能有一定的改善作用。为进一步评估SGLT2i在AMI患者中的心脏保护作用,两项心血管结局试验(EMPACT-MI和DAPA-MI)[15]正在进行,预计将在2023年完成。

1.3.2 预防AMI后心律失常

心律失常是AMI患者常见的临床表现之一,这与AMI后心脏交感神经活性过度增高和心脏重构有关。EMBODY试验[16]通过心率变异、心率震荡、T波交替和晚电位对AMI患者的交感/副交感神经活性进行评估,从而探索恩格列净对T2DM合并AMI患者缺血再灌注期间心脏交感神经活动的影响。研究结果表明,早期使用SGLT2i有助于改善AMI后心脏神经活动(心率变异和心率震荡),从而起到预防恶性心律失常的作用。

从安全性的角度来看,不建议在急性疾病(包括AMI)期间使用SGLT2i,以避免低血压、酮症酸中毒及急性肾损伤[17]。此外,使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、对比剂,血流动力学状态以及早期再灌注治疗等,都能对AMI患者早期启动SGLT2i治疗的安全性造成影响。然而,在EMMY试验、EMBODY试验以及SOLOIST-WHF试验[18](一项关于SGLT2i治疗急性HF的研究)中,并未观察到由于SGLT2i治疗导致的急性肾损伤、低血压或酮症酸中毒风险升高。

综上所述,早期启动SGLT2i治疗AMI的疗效和安全性展现出令人欣喜的前景,但到目前为止,将这种治疗手段应用于临床的证据并不充足。

1.4 对CHD合并HF的作用

随着早期再灌注和心脏支持治疗手段的进步,AMI患者住院死亡率明显降低,AMI后心脏功能的衰退成为影响AMI患者生活质量的主要因素。DAPA-HF试验[19]是第一项评估SGLT2i在HF患者中作用的多中心随机对照研究。研究共纳入4 744例射血分数降低的HF患者,结果表明达格列净使HF恶化和心血管死亡复合结局降低了26%。这与2020年发表的EMPEROR-Reduced试验[20]的结论一致。DELIVER试验[21]和EMPER-Preserved试验[22]进一步评估了SGLT2i在射血分数保留的HF患者中的疗效,研究结果表明SGLT2i改善了这些患者的心血管预后(使HF恶化和心血管死亡复合结局降低了20%左右)。为评估SGLT2i在急性失代偿性HF患者中的疗效,Bhatt等[18]发表了SOLOIST-WHF试验。研究结果显示,SGLT2i减少了33%的HF恶化和心血管死亡复合结局。值得提出的是,在这些研究的纳入人群中,约一半以上HF的主要原因为缺血,并且在缺血性HF亚组中,研究结果保持一致(表2)。

表2 SGLT2i治疗HF患者

2 SGLT2i治疗CHD的作用机制

如上所述,SGLT2i在CHD领域展现出良好的应用前景,包括预防CHD的发生和发展、改善AMI后心脏功能、预防AMI早期心律失常的发生和改善缺血性HF患者的心血管预后。关于SGLT2i发挥心血管效益的作用机制(图1)同样进行了大量的研究,具体可表现在以下几个方面。

注:IR,缺血再灌注;CMD,冠状动脉微循环功能障碍;CAD,冠状动脉疾病;SN,交感神经;ICM,缺血性心肌病。

2.1 改善心肌能量代谢

在正常生理状态下,心肌细胞不能存储大量的脂肪、糖原和磷酸肌酸,心脏必须不断地生成ATP。正常心脏能利用各种底物[包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸和酮体(ketone body,KB)]产生ATP,以满足这种持续的高能量需求,具有很高的代谢弹性。在缺血或T2DM状态下,葡萄糖利用受损,心肌细胞更加依赖于脂肪酸的代谢,这将导致更多的氧气消耗,进一步加重了心肌损伤[23]。与其他代谢底物相比,当KB添加到大鼠心脏培养基中时,每单位碳燃烧热增加31%,氧气消耗下降27%[24]。长期的研究[25]表明,SGLT2i可升高血清KB水平。Santos-Gallego等[26]研究发现恩格列净治疗增加了猪的梗死心肌对KB的利用,从而增加了心肌ATP含量,提高了心肌的工作效率。此外,Verma等[27]的研究发现SGLT2i能通过增强糖尿病小鼠心肌细胞葡萄糖的代谢,提高ATP产量。

2.2 抑制炎症反应

在CHD的发生和发展中,炎症反应起着重要的作用。这体现在它不仅参与动脉粥样硬化的全过程,并且介导着斑块的稳定性,同时还是心肌梗死面积大小的重要影响因素。通过抑制炎症反应(秋水仙碱、他汀类药物)可明显改善CHD患者预后。研究[6,28]发现,SGLT2i可使白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白、单核细胞趋化蛋白-1和细胞间黏附分子-1的血清水平降低,从而发挥抗炎作用。Yu等[29]的研究表明,SGLT2i可限制炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(固有免疫的重要组成部分)的激活和介导其选择性自噬,从而减少心肌梗死小鼠缺血再灌注损伤。此外,有研究[7]显示,SGLT2i还能通过抑制单核巨噬细胞的浸润,起到延缓动脉粥样硬化的进展、改善粥样斑块稳定性的作用。

2.3 改善微循环功能

冠状动脉疾病导致的冠状动脉狭窄和冠状动脉微循环功能障碍(coronary microcirculation dysfunction,CMD)是减少冠状动脉血流储备和心肌灌注的罪魁祸首。在AMI缺血再灌注期间,CMD是无复流现象的主要原因,从而导致了梗死的形成和扩张。最近,在一项人类冠状动脉内皮细胞的研究[30]中发现,SGLT2i通过清除活性氧,改善了冠状动脉内皮屏障功能。Ma等[31]和Zou等[32]的研究表明,通过抑制内质网钙ATP酶-2的失活和线粒体裂变,SGLT2i能缓解由于缺血再灌注损伤所导致的微血管内皮功能障碍。这些研究提示,SGLT2i可能成为潜在的微血管保护药物,对减轻缺血再灌注损伤具有重要的转化价值。

2.4 抑制神经激素系统

在心脏重构过程中,交感肾上腺系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活起着至关重要的作用。最近的研究发现,SGLT2i在治疗过程中降低了患者的血压,但并未观察到心率的加快,这提示SGLT2i可能对交感神经系统存在抑制作用。为明确这一观点,Liu等[28]用恩格列净和安慰剂分别治疗非糖尿病动脉粥样硬化小鼠。研究结果表明,SGLT2i显著降低了小鼠去甲肾上腺素、肾上腺素和醛固酮的血液水平,粥样硬化斑块的大小以及炎症细胞浸润程度。此外,Zhang等[33]研究发现,达格列净通过调节TGF-β1/Smad通路,从而起到抑制心肌肥大和纤维化的作用。Packer[34]认为SGLT2i与血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和β受体阻滞剂有相同的分子细胞效应和临床疗效,应被视为神经激素拮抗剂。

2.5 其他

在缺血再灌注期间改善线粒体功能,减少心肌细胞凋亡,从而减小梗死面积[35];通过刺激促红细胞生成素的产生,使血氧输送得到改善,从而提高心脏功能[36];血浆KB水平和心肌细胞间缝隙连接蛋白43[35]表达的增加,以及缺血再灌注期间交感神经活性的减弱,降低了心律失常的发生率;缺血再灌注时维持心肌细胞离子(Na+、Ca2+)平衡[37]。

3 总结和展望

SGLT2i作为新一代口服降血糖药的代表,在降低血糖的同时对心血管系统也有额外的好处。到目前为止,充分的临床证据表明,具有高危心血管风险的T2DM患者以及缺血性HF患者(无论是否合并T2DM)都能在SGLT2i的治疗中获益。此外,对于AMI患者,早期启动SGLT2i治疗具有良好的前景。这些心血管效益可能与其改善心肌能量代谢、抑制炎症反应、改善微循环功能和抑制神经激素系统等作用有关。未来,应进一步评估SGLT2i在具有高危心血管风险的非糖尿病患者和AMI患者中的疗效及安全性,明确SGLT2i用于治疗CHD的病理生理机制。