心力衰竭器械治疗的研究进展

赖宇星 苏津自

(1.福建医科大学附属第一医院滨海院区国家区域医疗中心心血管内科,福建 福州 350212;2.福建医科大学附属第一医院心血管内科,福建 福州 350005)

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心脏疾病的严重表现或终末阶段的一组综合征,具有极高的致残率和死亡率。流行病学资料显示,全球目前有3 770万HF患者[1],中国HF的患病率为1.3%,约1 370万人,并呈现出快速增长的趋势[2]。近年来,HF的治疗取得了很大的突破,血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、维利西呱等新药[3]前景广阔,但仍有相当一部分的患者对药物敏感性欠佳,中重度HF患者的年死亡率为20%左右。因此器械治疗成为难治性HF、顽固性HF不可或缺的技术和手段,近年来更是发展迅速(见图1),现就器械治疗研究的最新进展进行简要综述。

注:ICD,植入式心律转复除颤器;CRT,心脏再同步化治疗;MitraClip,二尖瓣钳夹术;Parachute,降落伞装置;Impella,心脏轴流泵;FDA,美国食品药品监督管理局;S-ICD,全皮下植入式心律转复除颤器;IASD,房间隔分流装置;V-Wave,V波分流;BAT,压力反射激活疗法;LV,左心室;VNS,迷走神经刺激;MCS,机械循环支持。

1 HF的起搏治疗

心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)用于慢性HF的治疗已有三十余年的历史,尽管CRT装置不断更新,但仍有约1/3的失败和无应答率,导致无任何临床获益。近年来推出了多种自动间期优化功能,如自适应性CRT、SmartDelayTM、QuickOptTM、SyncAVTM等,提供了更优化的算法,尤其是自适应性CRT,在真实世界、前瞻性、非随机登记研究中均提高了患者的存活率,并降低了心房颤动(房颤)的发生率[4]。

希氏-浦肯野系统(希浦系统)起搏是CRT又一项新技术,包括希氏束起搏、左束支起搏。因它们使用内在传导系统,在观察数据中,确实出现了优于右心室起搏的益处[5],推荐左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)为36%～50%、预计心室起搏>40%者可考虑双心室起搏或希氏束起搏[6]。目前的一些临床研究[7-9]基本证实了希浦系统起搏在CRT中的可行性和有效性,不仅提高了HF患者心脏收缩的同步性,还可改善心脏超声参数及临床预后,但由于目前希浦系统起搏应用时间相对较短,其长期临床疗效和安全性还有待大规模、随机对照试验来进一步证实。

2 经皮瓣膜修复术

2.1 二尖瓣钳夹术

二尖瓣关闭不全可能导致左心室功能不全,而原发性左心室功能不全亦可导致功能性二尖瓣反流,从而加重HF。最近的COAPT研究[10]中,对于严重的功能性二尖瓣反流合并相关症状的射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)LVEF为20%～50%的患者,二尖瓣钳夹术(MitraClip)组在所有次要终点和主要终点方面均显著优于药物治疗组,主要终点(第二年因HF再入院)减少了47%,且安全性良好。为此,2019年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)将MitraClip的适应证扩大至功能性二尖瓣反流。日本通过AVJ-514临床试验,于2020年将MitraClip手术适应证中LVEF的下限由30%进一步扩大至20%。

然而MITRA-FR研究结果[11]却明显不一致,在全因死亡率或因HF住院和左心室容量减少的主要复合终点上无差异。结果可能与COAPT研究中MitraClip组比单纯药物治疗组使用血管紧张素类药物(血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂)(77% vs 63%,P=0.002)和β受体阻滞剂(93% vs 87%,P=0.02)的比例更高相关。也有学者[12]认为,MITRA-FR试验中入选患者的平均有效反流口面积较小,平均左心室舒张末期容积指数较大,提出以有效反流口面积/左心室舒张末期容积将继发性二尖瓣反流的程度确定为成比例和不成比例,前者左心室扩张和心室重塑是主要的病理,预后与二尖瓣治疗无关,后者二尖瓣疾病是主要的病理,恢复正常乳头肌同步性或正常二尖瓣功能可直接改善预后。

在争议中吸取经验,在技术上不断改进,越来越多的研究(NCT02592889、NCT01931956、NCT03891823等)走在探索和扩大MitraClip适应证的道路上。中国自主研发的ValveClamp[13]、DargonFly-M[14]等设备的初步结果也报告了其可行性及安全性,有望成为中度功能性二尖瓣反流、CRT无反应等患者的首选方法。

2.2 经导管主动脉瓣置换术

主动脉瓣狭窄可导致左心室功能受损,从而引发HF。Webb等[15]研究显示经导管主动脉瓣置换术后患者的LVEF有显著改善。近期中国的一项回顾性队列研究[16]同样表明,经导管主动脉瓣置换术治疗可改善主动脉狭窄患者的脑钠肽、纽约心功能分级及左心室舒张末期内径、LVEF和肺动脉收缩压这三个超声心动图参数,其中HFrEF和中间范围射血分数心力衰竭组改善更快、更明显。

3 HF的循环支持治疗

3.1 心脏轴流泵

心脏轴流泵(Impella)通过建立左心室-升主动脉引流途径,降低了左心室舒张末压和室壁张力,增加冠状动脉及外周血流,提供高级血流动力学支持的同时具有微创和小型化的优点。目前有四个版本,其中Impella 2.5和Impella 2.5 CP已通过FDA批准。PROTECT Ⅱ[17]及PROTECT Ⅲ[18]前瞻性随机临床研究均显示,使用Impella组90 d主要不良心血管事件发生率较主动脉内球囊反搏组减少,同时可减少肾损伤、缩短住院天数、改善心功能等。美国心脏病学会、美国心脏协会、国际心肺移植协会、美国心力衰竭学会等指南和协会均对Impella 2.5的临床应用有推荐。然而荟萃分析显示,Impella增加短期内大出血(RR=3.11)和周围缺血性并发症(RR=2.58)的风险[19],且有更高的全因住院死亡、并发症风险和住院费用。因此Impella尚有改进空间,临床使用需权衡利弊。

3.2 左心室辅助装置

左心室辅助装置(left ventricular assist device,LVAD)主要由内部泵、外部电源和控制单元组成,较新的FDA批准的装置包括轴流式HeartMate Ⅱ、离心式HeartMate Ⅲ和HeartWare,主要用于严重HF或心源性休克患者的心脏移植前过渡使用。随着更小、更耐用的连续流泵的出现,使LVAD的使用寿命达10年以上,越来越多的患者甚至将LVAD作为永久性治疗或目标治疗。美国心脏移植-左心室辅助装置注册中心[20]的数据显示,LVAD植入后的1年和2年生存率分别为80%和70%,日本机械辅助循环支持注册中心(J-MACS)[21]的1年和2年生存率分别为93%和91%,明显优于药物治疗。相关研究还显示,LVAD还可带来神经认知功能和肾功能方面的改善和获益[22-23],预示着LVAD正在成为一项更有前景的生命支持措施。

3.3 其他短期机械循环支持装置

TandemHeart是一种经皮心室辅助装置,由排水管、回流管、离心泵和调节泵的控制台组成,类似于体外膜氧合,但无膜式氧合器,提供了优于主动脉内球囊反搏的血流动力学支持。右心室辅助装置与Impella装置类似,降低右心房和右心室前负荷,增加肺动脉压和左心室前负荷,用于以右心衰竭为主的患者。目前,机械循环支持主要用于改善终末期HFrEF患者的生活质量,而HeartWare、共脉冲和左心房辅助装置、无阀脉动泵等新设备正致力于发展射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)的适应证。目前这些装置证据仍较少,临床应用有限,见图2[24]。

图2 循环支持治疗器械示意图

4 全皮下植入式心律转复除颤器

在植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)的基础上,全皮下植入式心律转复除颤器(subcutaneous implantable cardioverter defibrillator,S-ICD)主要由脉冲发生器和皮下电极导线组成,不通过静脉至心脏途径,避免了导线相关并发症。最近一项纳入了26项研究,7 542例患者的荟萃分析[25]显示,S-ICD较传统ICD更安全、更有效,更适用于静脉入路困难、有导管相关并发症、感染风险高、年轻的患者。但S-ICD不具备常规起搏功能,暂不推荐用于需起搏治疗、抗心动过速和CRT的患者[26],这一局限也许在不久的将来与无导线起搏器的潜在结合被克服。当前S-ICD的感知和检测算法也有待进一步优化,最新证据还建议需双区编程(将主动识别算法与第二个电击区整合),以降低不适当电击的发生率,这无疑将进一步提高患者的生活质量。

5 房间隔分流术

5.1 房间隔分流装置

房间隔分流装置(interatrial shunt device,IASD)为直径8 mm的裸金属镍框架,置于左右心房之间使血流顺压力阶差流动。初期的REDUCE LAP-HF Ⅰ试验[27]显示IASD可降低左心室舒张末期容积和肺动脉楔压,改善运动耐力和纽约心功能分级。但多中心随机临床试验REDUCE LAP-HF Ⅱ试验[28]刚刚发布的结果却显示,IASD并未降低HF事件的总发生率,也未改善LVEF≥40%的所有HF患者的健康状况。

5.2 V波分流和心房流量调节器

心房流量调节器(atrial flow regulator,AFR)在心脏中的放置位置同IASD,但前者仅允许左心房血液单向流入右心房,而后者允许双向流动。早期临床研究[29]显示,第一代 V波分流(V-Wave)封堵器同样可改善纽约心功能分级和6分钟步行试验,但1年后装置存在36%的狭窄率和14%的闭塞率。2017年首次将第二代V-Wave装置用于临床,AFR-PRELIEVE研究[30]未观察到分流闭塞、脑卒中或新的右心衰竭,某些患者的临床症状有所改善,考虑在HF患者中植入AFR装置似乎是可行的。目前一些注册研究正进一步评估其安全性和有效性(NCT04405583、NCT03030274)及在重度肺动脉高压中的应用(NCT03022851),见图3[31]。

注:a和b,IASD;c和d,V-Wave;e和f,AFR。

5.3 经导管心房分流系统

刚开发的左心房到冠状窦的分流术,通过颈内静脉入路将一个H形支架植入左心房-冠状静脉窦中央,内分流直径为7 mm,理论上可降低房间隔分流的相关风险,如右向左分流及分流栓塞,但样本量为11例(HFpEF 7例,HFrEF 4例),初步研究结果显示纽约心功能分级和6分钟步行试验均得到明显改善,有待更大规模试验[32]。

房间隔分流术通过创造一个从左心房到其他腔室的导管来降低左心房压力,从而减少肺淤血所致的相关临床症状。这一新兴的技术安全性良好,适应证广,价格较其他HF器械便宜,易于推广,在改善心功能和生活质量方面取得了令人鼓舞的结果,有望成为HF尤其是HFpEF治疗中的一个重要里程碑。

6 经皮心室修复术

降落伞装置(Parachute)通过微创的介入术式,将装置置于左心室心尖部,可封堵室壁瘤,从而增加有效射血。一项欧洲试验PARACHUTE Ⅲ[33]证实了Parachute可降低左心室容积并产生积极的血流动力学效应,从而改善同步收缩并增强了心室-动脉间的相互作用,提示可能出现左心室逆向重塑。但Parachute毕竟是异物,感染和血栓风险使其临床应用受到限制,有待PARACHUTE Ⅳ研究进一步明确其安全性和在缺血性HF中的作用。与之相反,左心室扩张器是一种类似弹簧的装置,拟通过对左心室施加扩张的力,以增强其充盈能力。有ImCardia和CORolla两种左心室扩张器正在研发,分别植入心包和心内膜,目前多数研究还停留在动物实验阶段。

7 HF的神经调节治疗

7.1 心脏收缩力调节器

心脏收缩力调节器(cardiac contractility modulation,CCM)主要由脉冲发生器、一根心房导线和两根心室导线构成,通过对心室绝对不应期电刺激,提高心室肌收缩力。目前多项小规模临床试验(NCT00112125、NCT03102437、NCT03339310、NCT01381172)显示该装置不仅可提高HFrEF患者运动耐量、纽约心功能分级和生活质量,还能改善心血管死亡和HF住院的复合终点。安全性方面,目前全球5 000多例CCM植入患者,无1例与CCM治疗相关的致心律失常的报告,较起搏器植入相比不增加感染率和血栓栓塞发生率[34]。FDA于2019年批准了该设备,同年《2019欧洲心脏病学会心力衰竭协会专家共识:心力衰竭的药物治疗、程序、设备以及患者管理》[35]推荐HFrEF(LVEF为25%～45%)、QRS波群时限<130 ms的患者可考虑植入CCM,填补了无CRT指征的症状性HF器械治疗的空缺。

目前指南尚无明确的推荐,主要是缺乏大规模临床试验数据支持,欧洲正在进行一项多中心注册研究(CCM-REG)以进一步解决这一问题。而且CCM通过感知P波来实现心室起搏,理论上无法应用于房颤等异位心律的患者,然而FIX-HF-5C2试验[36]采用了两个心室导联的独特感测算法来区分房室结以上起源(即窦性心律或房颤心律)与心室起源(即室性期前收缩)的冲动,结果提示房颤患者也可能受益于CCM。值得注意的是,FIX-HF-5亚组和FIX-HF-5C研究及之前的多项研究同时观察到在LVEF较高的患者中植入CCM获益更大,基于这一发现,CCM-HFpEF试验目前正在招募HFpEF患者来进一步证实,以期进一步扩大CCM的适应证。现有研究中,超过90%的患者需同时植入CCM和ICD装置,即需双侧植入,为此Impulse Dynamics公司正在开发一种组合式单心室ICD-CCM设备,将ICD与CCM整合在一台设备中,同时结合可充电电池执行所有非生命支持功能,预期电池寿命为20年。未来CCM与CRT的结合可能是CRT失败或无应答的新选择,见图4[37]。

注:BAT,压力反射激活疗法。

7.2 交感神经抑制和迷走神经刺激

交感神经的过度激活和副交感神经活动减少是心脏损伤、充血和每搏输出量减少的代偿机制,因此神经调节成为HF治疗的新思路。迷走神经刺激通过对颈动脉分叉以下的迷走神经发放电刺激,使心率降低约10%,可显著改善纽约心功能分级、6分钟步行试验以及明尼苏达心力衰竭生活质量评分,但死亡率和住院率无明显改善。目前迷走神经刺激已通过欧洲共同体认证,正在进行两项分别针对HFrEF(NCT 03425422)[38]和HFpEF(NCT 03163030)[39]患者的大规模临床试验。

压力反射激活疗法(baroreflex activation therapy,BAT)是通过电刺激颈动脉压力感受器导致中枢介导的交感神经信号减少和副交感神经信号增加。HOPE4HF(NCT01720160)[40]与BeAT-HF(NCT02627196)[41]这两项随机对照试验评估了BAT的安全性和有效性,纽约心功能分级、6分钟步行试验、明尼苏达心力衰竭生活质量评分和N末端脑钠肽前体水平均得到显著改善,预计2023年底将发布BAT影响HF患者住院率和死亡率的结果。基于初期试验的成效,FDA于2019年批准了BAT系统用于HFrEF的器械治疗,这是FDA批准的唯一一种用于该适应证的心脏自主调节装置[42]。

肾去交感神经术(renal sympathetic denervation,RDN)可降低高血压患者的交感神经活动和血压,最初是用于治疗顽固性高血压。荟萃分析[43]发现RDN在HF患者中也有益处,LVEF平均增加了4.25%(95%CI1.77～6.72,P<0.001,I2=69%),6分钟步行试验距离增加(MD=50.28 m,95%CI8.78～91.78,P=0.02,I2=81%),结果表明RDN可有效增加HFrEF患者的LVEF和6分钟步行试验距离。Xu等[44]和Kresoja等[45]研究的结果表明,RDN改善了心室舒张功能,显示RDN治疗HFpEF患者似乎也是有效且安全的,但其对HF远期预后的影响以及是否会挤压HF药物的使用空间有待进一步研究。

7.3 膈神经刺激

对于合并中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea,CSA)的HFrEF患者,针对CSA行气道正压通气治疗无明显的益处,反而可能导致死亡率增加。而近期的研究发现,膈神经刺激改善了CSA患者的呼吸暂停低通气指数和生活质量,并显示出良好的安全性[46],于2018年获得FDA批准。《2019欧洲心脏病学会心力衰竭协会专家共识:心力衰竭的药物治疗、程序、设备以及患者管理》也提及该疗法,但在提出“积极建议”之前,还需进行一项研究来调查膈神经刺激对发病率和死亡率的影响。2020年无症状膈肌刺激术成为该领域新的突破口,研究(NCT04176744、NCT05302752)仍在进行中,有望成为替代的方案。

综上所述,随着HF器械治疗技术和设备的发展,已帮助许多HF患者从生活质量和远期预后上得到了改善。但不少治疗措施目前的研究尚不充分,安全性及有效性还有待更大规模的随机对照试验来验证。有些技术可能会带来其他风险和并发症,需进一步改进,许多新型治疗器械也尚在研发。希望在不久的将来,HF治疗器械能更好地应用于临床,结合优化药物治疗,帮助HF患者活得更长,活得更好。