冠状动脉微循环功能障碍临床研究进展

杜明亮 王泊然 惠慧 郑晓群

(1.大连市中心医院冠心病科,辽宁 大连 116032;2.大连市中心医院病案室,辽宁 大连 116032)

目前缺血性心脏病仍是全球范围内致残和致死的主要原因之一,其表现为急性冠脉综合征和慢性冠脉综合征。冠状动脉粥样硬化是缺血性心脏病的主要原因,在过去的数年里,临床医师关注点主要是识别和治疗阻塞性冠状动脉疾病(定义为冠状动脉狭窄>50%)[1],然而有相当数量的患者出现心绞痛或心肌缺血而并无阻塞性冠状动脉疾病。新的研究[2]表明,冠状动脉粥样硬化以外的机制可能导致了这些患者的心绞痛和心肌缺血,特别是冠状动脉微循环功能障碍(coronary microvascular dysfunction,CMVD),近年来得到临床医师越来越多的关注。

CMVD是指在冠状动脉微循环水平发生病理性改变,导致冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)受损并最终导致心肌缺血。CMVD的特点是CFR与心肌代谢氧需求不匹配或冠状动脉微循环痉挛而导致的有症状心肌缺血[3]。一般来说,在稳定型心绞痛患者中,CMVD为病因的占50%[4]。

1 冠状动脉微循环的病理生理学

冠状动脉按其直径及功能分为三个部分,直径>500 μm的心表大动脉,直径100～500 μm的前小动脉及<100 μm的小动脉[5],其中直径<500 μm的微血管(微动脉、毛细血管和微静脉)统称为冠状动脉微循环。心表大动脉对冠状动脉循环阻力的影响通常<10%,只有当70%的管腔发生阻塞时,才具有影响冠状动脉血流动力学的意义[6]。生理条件下70%的冠状动脉循环阻力由冠状动脉微循环决定,在心肌代谢需求发生变化时,其在心肌血流供应的生理调节中起到至关重要的作用。事实上,在静息状态下心肌摄氧量已接近最大值,心肌的氧输送几乎完全依赖于CFR,在健康个体中,任何原因导致的心肌氧需求增加都可通过冠状动脉血管扩张和血管阻力的调节来满足,冠状动脉血流最大可增至基线水平的5倍[7]。

2 发病机制

2.1 冠状动脉微循环功能受损

导致CMVD功能的改变与血管舒张功能受损和/或微循环收缩增加有关。内皮细胞通过合成和释放血管活性因子如前列环素、一氧化氮(nitric oxide,NO)、内皮源性超极化因子以及血管收缩剂(如内皮素-1)来调节血管舒缩,其导致冠状动脉微循环功能受损的机制尚不完全清楚,可能与血管平滑肌细胞松弛受损、血管收缩剂(即内皮素-1)的释放增加以及血管平滑肌细胞对正常血管收缩刺激的敏感性增强相关[8]。

2.2 冠状动脉微循环结构异常

与CMVD相关的冠状动脉微循环结构异常包括:冠状动脉阻力血管向内重构伴小动脉和毛细血管管腔狭窄、微血管纤维化、微血管密度降低和毛细血管稀疏[6]。而其形态学的变化特征是冠状小动脉的不良重构,导致血管内壁增厚(主要是由于平滑肌细胞肥大和胶原物质的沉积)和不同程度的内膜增厚,导致冠状动脉生理以及CFR改变[9]。

2.3 潜在的分子机制

活性氧产生增强继而导致的氧化应激和随之而来的炎症反应在CMVD中起着至关重要的作用,特别是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活导致活性氧产生继而触发p66Shc磷酸化和易位。p66Shc是一种促凋亡蛋白,通过改变线粒体的生物特性和激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性,进一步增加活性氧的生成,从而导致恶性循环[8]。另一种与CMVD密切相关的途径是Rho激酶的活化,通过诱导血管干细胞和内皮细胞中的促炎分子,导致活性氧的产生,增强内皮素-1的血管收缩性和炎症反应[10],与此同时它还可通过调节钙敏感性和收缩肌丝的磷酸化来调节平滑肌收缩力,因此该途径被认为是冠状动脉血管易发生痉挛的主要原因[11]。

3 CMVD的危险因素

CMVD的危险因素与心外膜大冠状动脉疾病相似,如糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、吸烟和年龄等,这些危险因素分别或协同导致CMVD发生。

3.1 糖尿病和肥胖

糖尿病是导致微血管功能障碍的强因素,但这种关系是双向的,肌肉和脂肪组织中的微血管功能障碍同时也会促进糖尿病的发病[12]。即使无心肌缺血或心肌功能障碍,超重和肥胖仍是致CMVD的强因素。在肥胖患者中,特别是腹部肥胖,过多的心外膜脂肪组织聚集在冠状动脉血管周围会引发血管炎症反应,继而促进CMVD的发生。

3.2 高血压

高血压通过改变冠状动脉微循环的功能和结构引发CMVD。目前研究表明,高血压患者冠状动脉微血管特征是阻力动脉向内重构和微血管稀疏,这是引发CMVD的决定性因素。

3.3 血脂异常

研究[8]表明,高胆固醇血症可显著降低CFR,高胆固醇血症导致CMVD与冠状小动脉内皮依赖性血管舒张功能受损有关,这可能是由于活性氧的生成增加。

4 CMVD的分类和诊断

Camici等[13]在2007年提出了CMVD的临床分类,将其分为4种类别:(1)无冠状动脉和心肌病病变的CMVD;(2)合并心脏疾病,如肥厚型心肌病、扩张型心肌病、高血压性心脏病、主动脉狭窄等;(3)合并阻塞性冠状动脉疾病,如慢性冠脉综合征或急性冠脉综合征;(4)由于冠状动脉再通形成的远端血管栓塞造成的医源性CMVD。见表1[8]。

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表1 CMVD的临床分类

冠状动脉血管运动障碍国际研究组(COVADIS)在2014年和2015年的峰会上,提出CMVD的诊断标准[2]:(1)存在心肌缺血的症状(心绞痛或心绞痛的等位症状);(2)应用目前的相关检查客观记录到心肌缺血(如心肌缺血时心电图的改变);(3)无阻塞性冠状动脉疾病(定义为冠状动脉狭窄<50%和/或冠状动脉血流储备分数>0.8);(4)CFR减少和/或可诱导出微血管痉挛(定义为乙酰胆碱试验出现心肌缺血的症状以及记录到心电图的改变,但无心外膜血管的痉挛)。

5 相关辅助检查

目前还无直接诊断CMVD的辅助检查,但一些辅助检查在评估CMVD方面可提供给临床医师间接的依据(见表2)[8]。

表2 CMVD相关的无创和有创检查技术

6 CMVD的治疗

6.1 CMVD非药物治疗

到目前为止,还无大规模的临床随机试验验证CMVD的特定治疗策略,因此目前的治疗主要是控制危险因素和针对特定的临床症状治疗。适当的体育锻炼、戒烟和减重已被相关研究[6]证明对提高CFR和心肺功能等有益,继而改善CMVD的症状(见表3)。

表3 CMVD非药物治疗的研究

6.2 CMVD相关的传统药物治疗

(1)他汀类药物:他汀类药物除了可降低胆固醇水平,还抑制血管炎症,增加一氧化氮合酶的活性,提高血管对NO的生物利用度。在CMVD患者中,一些小型随机试验和病例对照研究[7]显示他汀类药物对提高患者运动耐量,改善内皮细胞功能都有积极作用。SWEDEHEART研究[17]纳入9 136例冠状动脉非阻塞性心肌梗死患者,随访超过4年时间,结果证实他汀类药物对降低主要不良心血管事件(包括全因死亡、心肌梗死、脑卒中和心力衰竭)有益。(2)抗血小板药:CMVD的患者使用包括阿司匹林在内的抗血小板治疗,目前尚缺乏循证依据。替格瑞洛是新一代的血小板P2Y12受体拮抗剂,其可通过腺苷诱导血管扩张继而改善冠状动脉微循环,但它在真实世界对冠状动脉微循环的保护作用正在进行临床研究[18]。(3)血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI):ACEI通过抑制肾素-血管紧张素轴改善冠状动脉微循环和冠状动脉微循环储备,与此同时ACEI类药物还可减轻氧化应激继而起到血管保护作用。来自EMMACE-2[19]的数据显示,ACEI可降低急性冠脉综合征和非阻塞性冠状动脉疾病患者6个月的死亡率。(4)β受体阻滞剂:β受体阻滞剂已被证明对减少冠状动脉疾病患者胸痛发作是有效的,其减少胸痛发作有几种潜在的机制,如减少心肌耗氧量和诱导内皮依赖性血管舒张。(5)硝酸酯类药物:硝酸酯类药物可诱导血管舒张继而缓解心绞痛症状,但对CMVD患者的疗效目前还无一致的研究结果[7]。

6.3 CMVD最新的治疗方案

随着对CMVD发病机制的不断探索,相应新药物的治疗方案也在不断推出,给临床医生更多的选择(见表4)[6]。

表4 CMVD新型药物治疗

6.4 CMVD中医药治疗

表5 中成药治疗CMVD推荐意见

7 总结

CMVD是缺血性心脏病的一个复杂的组成部分。它源于微血管功能和结构的改变,并与内皮功能障碍密切相关。随着目前检查技术的提高以及相关药物的研发,CMVD的诊断和治疗水平大幅提升,本文就CMVD发生机制、辅助检查、最新的治疗观点等做一总结,旨在提高临床医师对该疾病的识别和管理。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明杜明亮收集整理文献、起草文章,王泊然对相关文献翻译给予指导性意见,郑晓群、惠慧对文章的知识性内容作批评性审阅