乳腺X线摄影、MRI及病理联合诊断乳腺癌分子分型

王雯琼，杨 蔚，刘开惠，刘召弟，周晓平

(1.宁夏医科大学临床医学院，宁夏 银川 750004；2.宁夏医科大学总医院放射科，宁夏 银川 750004)

乳腺癌发病年龄逐渐趋向年轻化[1]。根据激素受体(hormone receptor,HR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)及Ki-67等表达，乳腺癌可分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴型。乳腺X线摄影(mammography,MG)有助于显示可疑病灶形态特征，且对钙化极为敏感，是筛查乳腺癌的有效方法[2]。动态对比增强MRI(dynamic contrast enhancement MRI,DCE-MRI)及弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)可提供肿瘤大小、血供及肿瘤细胞密集程度等信息，对诊断乳腺癌亦具有重要价值[3-4]。SHAP(shapely additive explanation)分析指通过R软件以直方图形式展现预先构建的模型中各个变量的贡献价值，有助于可视化评估整体中的每个变量[5]。本研究基于SHAP分析观察MG、MRI及病理联合诊断乳腺癌分子分型的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2019年1月—2022年1月600例宁夏医科大学总医院女性首诊单发乳腺癌患者，年龄26～87岁，平均(52.2±10.3)岁；其中Luminal A型147例，Luminal B型277例，HER-2过表达型65例及三阴型111例。纳入标准：①病理证实浸润性乳腺癌伴/不伴导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)；②接受MG及MR检查，相隔时间不超过45天[6]；③临床及病理学资料完整，影像学图像清晰；④既往无放射、化学及激素治疗史。本研究经院伦理委员会批准(编号：KYLL-2022-0251)。

1.2 仪器与方法

1.2.1 MG 采用Siemens Mammomat Novation DR全数字化乳腺X线机摄双侧乳腺头足(cranio-caudal,CC)及内外斜(medio-lateral oblique,MLO)位像。

1.2.2 MRI 采用GE 1.5T MR仪，8通道专用乳腺表面线圈。嘱患者俯卧，使双乳自然悬垂于乳腺线圈中，采集轴位DWI，TR 5 000 ms，TE 70 ms，层厚4 mm，FOV 320 mm×320 mm，矩阵132×132，b值=0、1 000 s/mm2；之后以2 ml/s流率团注钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA，0.1 mmol/kg体质量)及20 ml生理盐水，以T1W序列采集轴位梯度回波脉冲脂肪抑制DCE-MRI，FA 15°，TR 4.7 ms，TE 2.3 ms，层厚2 mm，FOV 330 mm×330 mm，矩阵416×416。

1.3 数据处理及分析 由分别具有3年及21年工作经验、不知晓病理结果的住院医师及主任医师各1名根据2019年美国放射学会(American College of Radiology,ACR)乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)标准[7]评估MG及MRI，遇有分歧时经商议达成共识。根据MG所见依据乳腺密度将其分为脂肪型、散在纤维腺体型、不均匀致密型及极度致密型，将乳腺钙化分为良性和恶性；若MG未将乳腺肿块诊断为肿瘤或可疑肿瘤，但MRI和/或BI-RADS显示其形态学和血流动力学特征与肿瘤相似，且经病理证实为恶性或原位癌，则以MG结果为假阴性；若MG显示乳腺肿块、存在可疑钙化、结构紊乱及不对称致密表现，则为MG阳性。

根据乳腺增强MRI所见将病灶强化类型分为非肿块样强化(non mass enhancement,NME)和肿块样强化；于晚期相轴位DCE-MRI上测量肿瘤最大径。于DWI上选取包含肿瘤实性部分的连续层面，避开囊变、出血及坏死区域，沿肿瘤边缘手工绘制ROI，并从对应表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)伪彩图上获得该层面的ADC，以连续各层面ADC的平均值为肿瘤ADC。将50～70 mm2ROI手动置于晚期时相DCE-MRI显示肿瘤实性成分最大的主要强化区域，FUNCTOOL软件自动生成时间-信号强度曲线(time-signal intensity curve,TIC)。

1.4 病理分析 记录术后病理(接受外科手术切除者)/穿刺活检病理(接受新辅助治疗及保守治疗者)/旋切标本病理(接受微创旋切手术者)结果，包括病理类型、级别、HR[雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)]、HER-2、Ki-67表达及腋窝淋巴结状态等指标。将乳腺癌分为4种亚型[8]：①Luminal A型，ER(+)，PR>20%(+)，HER-2(-)，Ki-67<14%；②Luminal B型，HR(+)伴或不伴HER-2(+)；③HER-2过表达型，ER(-)，PR(-)，HER-2(+)；④三阴型，ER、PR及HER-2均(-)。

1.5 统计学分析 采用SPSS 26.0和R 4.1.1统计分析软件。分别以±s及中位数(上下四分位数)表示符合及不符合正态分布的计量资料，不同亚型间行单因素方差分析或非参数检验；以频数表示计数资料，不同亚型间行χ2检验。行logistic回归分析，基于其结果构建病理模型(模型1)、MG+病理模型(模型2)、MRI+病理模型(模型3)及MG+MRI+病理模型(模型4)；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，以DeLong检验比较曲线下面积(area under the curve,AUC)。以SHAP分析评估联合模型中各变量诊断乳腺癌分子分型的贡献价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

不同分子分型乳腺癌之间，其病理类型、浸润性导管癌组织学分级、合并DCIS与否、有无腋窝淋巴结转移、有无MG假阴性、有无恶性钙化、肿块强化类型、有无毛刺征、ADC及TIC类型差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者临床、病理及影像学资料比较

多因素logistic回归分析显示，组织学低分级浸润性导管癌、无腋窝淋巴结转移、MG假阴性、无恶性钙化及“流入型”TIC为Luminal A型的独立影响因素(P均<0.05)，腋窝淋巴结转移、恶性钙化及毛刺征为Luminal B型的独立影响因素(P均<0.05)，组织学高分级浸润性导管癌、恶性钙化、毛刺征、NME及较高ADC为HER-2过表达型的独立影响因素(P均<0.05)，组织学高分级浸润性导管癌、无恶性钙化及无毛刺征为三阴型的独立影响因素(P均<0.05)。见表2。

表2 不同参数诊断乳腺癌分子分型的效能

基于上述结果分别建立病理模型(模型1)、MG+病理模型(模型2)、MRI+病理模型(模型3)及MG+MRI+病理模型(模型4)；ROC曲线结果显示模型2是诊断Luminal A型及HER-2过表达型乳腺癌的最佳模型(AUC=0.663、0.621)，模型4是诊断Luminal B型及三阴型乳腺癌的最佳模型(AUC=0.649、0.642)。见表3。

表3 4种模型诊断乳腺癌分子分型的AUC

SHAP分析显示，有无恶性钙化、腋窝淋巴结转移及毛刺征对诊断乳腺癌分子分型的贡献价值较高。见图1、2。

图1 各模型中乳腺癌分子分型独立影响因素的SHAP分析直方图 A.Luminal A型(模型2)；B.Luminal B型(模型4)；C.HER-2过表达型(模型2)；D.三阴型(模型4) (横坐标为影响因素的贡献度，最大值为1)

3 讨论

不同分子分型乳腺癌的影像学表现、治疗反应、预后和转归等均存在差异[5]；鉴别乳腺癌分子分型极为重要。本研究中，根据组织学低分级浸润性导管癌、无腋窝淋巴结转移、MG假阴性及无恶性钙化联合构建的MG+病理联合模型诊断Luminal A型乳腺癌的效能最高；其中，无恶性钙化、无腋窝淋巴结转移的贡献较大。HR阳性、特别是PR>20%时，乳腺腺体较为致密，MG检查时易遮挡病灶[7]。本研究发现模型4诊断Luminal B型乳腺癌的效能最高；其中，腋窝淋巴结转移及毛刺征贡献价值较大。Luminal B型乳腺癌病灶易出现毛刺征，可能与ER、PR高表达关系密切[9]。模型2诊断HER-2过表达型乳腺癌的效能最高；其中，恶性钙化贡献价值最大；分析原因，主要在于HER-2可促进肿瘤细胞增生，氧气及能量供应不足时，则分泌内部钙质[10]而形成钙化，而恶性钙化是鉴别乳腺癌HER-2表达阳性与阴性的重要特征[10]。同时，本研究发现HER-2过表达型乳腺癌易合并DCIS，与TROP等[11]的结果相符。三阴型乳腺癌病灶边缘多光整，且具有较高侵袭性[12]，易出现液化坏死，故密度较低，MG表现倾向于良性，易误诊为纤维腺瘤或漏诊；MRI对其诊断效能较高。本组以组织学高分级浸润性导管癌、无恶性钙化及无毛刺征联合诊断三阴型乳腺癌的效能最高；其中，无毛刺征贡献价值最大。

图2 患者女，53岁，右乳浸润性导管癌，HER-2过表达型 A.右乳MLO位MG放大图示右侧乳头后方不对称致密影、钙化灶；B.右乳轴位DCE-MRI示右侧乳头后方NME强化灶；C.SHAP图，蓝色和绿色分别表示预测风险评分的正向贡献和负向贡献，E[f(x)]为模型截断值，f(x)为预测值

综上，MG、MRI及病理联合模型对诊断乳腺癌分子分型具有一定价值；其中，恶性钙化、腋窝淋巴结转移及毛刺征的诊断价值较大。但本组为回顾性研究，病例均来自单一机构，且对病灶的影像学特征描述存在局限性，亦未涉及人工智能或影像组学等肉眼无法识别的影像学特征，有待进一步观察。