影像学评估遗传性出血性毛细血管扩张症

李 怡，周 舟，王光明，于 凤，张 琛，罗源标，杜 伟

(大理大学第一附属医院放射科，云南 大理 671000)

遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)又称为郎-奥-韦综合征(Rendu-Osler-Weber syndrome)，为常染色体显性遗传疾病，发病率约1/8 000～1/5 000，其外显率具有年龄依赖性[1]，临床表现缺乏特异性，包括反复自发性鼻出血、皮肤黏膜毛细血管扩张及脑、肺、肝等动静脉畸形等。HHT出血是由毛细血管扩张引起的主要症状，畸形血管可随人体生长发育及血管内血流不断冲击而逐渐扩张，直至超出管壁负荷而破裂，所造成的大出血可引发急性循环衰竭甚至危及患者生命；血管内血流动力学及管壁结构异常可致栓子形成，易成为细菌滞留、繁殖的最佳“培养基”，造成急性梗死、感染及严重的神经系统并发症[2]；动静脉畸形还可引起长期慢性缺氧。HHT临床表现及患者预后与扩张的毛细血管或畸形血管的数量、类型、位置及固有潜在病死率密切相关[3]，早期诊断明确非常重要；而影像学检查能较早发现内脏等器官内的动静脉畸形及血栓形成。本研究观察影像学检查评估HHT的价值。

表2 HHT家系2基本资料及影像学表现

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年10月—2022年4月大理大学第一附属医院收治的3例HHT患者(先证者)，影像学均以内脏器官动静脉畸形为主要表现；进一步分析对应的3个家系成员共42例，男22例、女20例，年龄及存活情况见表1～3。本研究经院伦理委员会批准(编号：DFY20211220001)，检查前所有受试者均签署知情同意书。

表1 HHT家系1基本资料及影像学表现

1.2 仪器与方法 采用Toshiba Vantage Titan 3.0T MR扫描仪，16通道头部线圈。嘱受试者仰卧，采集颅脑平扫MRI，参数：TR 4 000 ms，TE 96 ms，FOV 220 mm×220 mm，NEX 2，层厚6 mm；之后以时间飞跃法(time of flight，TOF)行颅内动脉MR血管造影(MR angiography，MRA)、以相位对比法(phase contrast,PC)行MR静脉成像(MR venography，MRV)，参数：TR 28 ms，TE 4 ms，FOV 220 mm×220 mm，NEX 1，层厚2 mm。以Siemens SOMATOM go.Top 64排螺旋CT仪行胸腹部CT平扫，管电压120 kV，自动调节管电流，层厚5 mm，层间隔5 mm。经肘正中静脉以5 ml/s流率注射碘海醇(300 mgI/ml)1 ml/kg体质量、以相同流率推注40 ml生理盐水后行增强CT扫描，参数同前。对典型图像进行后处理，获取最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)、多平面重建(multi-planar reconstruction，MPR)及容积再现(volume rendering,VR)图。由3名副高级及以上职称影像科医师以双盲法进行诊断，意见有异时经协商达成一致。记录已故成员既往相关资料。

表3 HHT家系3基本资料及影像学表现

1.3 诊断HHT标准 符合下列3项及以上者临床诊断HHT，符合2项为疑诊，0～1项可基本排除HHT[4]：①自发性鼻出血反复发作；②特征性部位，如唇、鼻、甲床及口腔黏膜等见毛细血管扩张表现；③内脏受累，如消化道毛细血管扩张，肺、肝、脑等动静脉畸形；④HHT家族史。

2 结果

2.1 基本资料 共纳入3个家系42例成员。家系1共20例，4例确诊、7例疑诊HHT，6例影像学可见阳性表现；家系2共17例，3例确诊、5例疑诊HHT，7例影像学可见阳性表现；家系3有5例，2例确诊、1例疑诊HHT，2例影像学可见阳性表现。见图1。

图1 HHT遗传谱系图 A.家系1；B.家系2；C.家系3 (Ⅰ～Ⅳ：家族代际；□指男性，○为女性，黑色填充代表影像学存在阳性表现；实线×代表死于HHT，虚线×代表死于其他原因；箭示先证者)

2.2 典型病例

2.2.1 家系1 Ⅲ.1患者，男，46岁，间断咯血16 h伴意识障碍10 h，口鼻出血总量1～2 L；自幼反复自发性鼻出血，7年前因左肺上叶动静脉畸形接受外科部分肺段切除术；其母(Ⅱ.1)有反复鼻出血病史，其子(Ⅳ.1)4岁猝死，尸检证实脑动静脉畸形破裂出血，其弟(Ⅲ.2)死于右侧小脑动静脉畸形破裂出血，侄女(Ⅳ.4)反复鼻出血病史，经双肺动脉CT血管造影诊断为肺动静脉畸形(图2)。查体：轻度贫血貌、皮肤黏膜苍白，杵状指，口唇发绀。实验室检查：红细胞计数3.69×1012/L，血红蛋白120 g/L。血氧饱和度81.7%。胸部CT示左肺下叶肺动静脉畸形，予经导管动脉栓塞(图3)。

图2 家系1 Ⅳ.4患者，女，23岁，HHT A.胸部轴位增强CT图示双肺多发畸形血管团(箭)；B.栓塞后DSA图示原畸形血管团供血动脉主干及其引流静脉均消失 图3 家系1 Ⅲ.1患者，男，46岁，HHT A.胸部轴位增强CT图示左肺下叶畸形血管团(箭)；B.造影图示左肺下叶畸形血管团(箭)；C.以弹簧圈栓塞后，畸形血管团消失

2.2.2 家系2 Ⅲ.2患者，女，36岁，反复咳嗽；自发性鼻出血病史多年，近年频率增加；其母(Ⅱ.1)因反复鼻出血不能自止而多次入院，胸片显示双肺多发结节、团块影(图4A)。查体：口唇发绀、杵状指。实验室检查：红细胞计数6.87×1012/L；吸氧下血氧饱和度82.4%，氧分压48 mmHg，二氧化碳分压31 mmHg，肺泡动脉血氧分差63 mmHg。胸部平扫及增强CT示肺动静脉畸形(图5)。后其母经胸部CT诊断肺动静脉畸形(图4B～4D)。

图4 家系2 Ⅱ.1患者，女，60岁，HHT A.既往胸部正位片示双肺多发结节、团块影(箭)；B.胸部轴位增强CT图示右肺下叶畸形血管团，其壁钙化(框)；C、D.VR图示双肺多发肺动静脉畸形(箭) 图5 家系2 Ⅲ.2患者，女，36岁，HHT A、B.胸部轴位(A)及矢状位(B)增强CT图示右肺下叶畸形血管团 (红箭示供血动脉；蓝箭示引流静脉)

2.2.3 家系3 Ⅲ.2为女性患儿，16岁，因剧烈腹痛入院；自幼反复鼻出血，3个月前因鼻内镜发现左侧鼻黏膜毛细血管扩张及搏动性出血点而接受鼻内镜下电凝止血术；双相障碍病史2年，长期接受药物治疗；其父(Ⅱ.1)死于脑动静脉畸形破裂出血，祖母(Ⅰ.1)有反复鼻出血病史。实验室检查：红细胞计数2.86×1012/L、血红蛋白98 g/L；吸氧下血氧饱和度84%。急查腹部超声及CT见脾破裂、腹腔大量积血(图6A)，即行脾切除术。术后病理：脾脏内肿瘤由类似于脾窦吻合的血管腔组成，内充红细胞，部分区域呈囊状扩张(图6B)；免疫组织化学：ERG(+)，CD31(+)，CD34(+)，CD163(+)，CD68(部分+)，Ki-67(约5%+，图6C)；诊断为脾脏窦岸细胞血管瘤。胸部CT见双肺多发肺动静脉畸形(图6D、6E)，予栓塞治疗(图6F、6G)。

图6 家系3 Ⅲ.2，女性患儿，HHT A.腹部轴位平扫CT示脾破裂并血肿形成(框)，腹腔积血(箭)；B.术后病理图(HE，×200)；C.Ki-67免疫组织化学染色图(×200)；D.胸部轴位增强CT图示右肺下叶畸形血管团(箭)；E.后右位VR图(红箭示供血动脉；蓝箭示引流静脉；PA：肺动脉；LA：左心房)；F.栓塞前造影图示畸形血管团(箭)；G.栓塞后造影图示左肺下叶畸形血管团消失

3 讨论

现已发现6种不同类型HHT，1型及2型均与编码转化生长因子β家族的受体蛋白基因突变有关[5]，该蛋白主要在血管内皮细胞表面表达，基因突变使其所编码的受体蛋白结构发生改变而影响介导的信号通路，导致血管发育不良；1型临床症状较2型严重，二者并发肺动静脉畸形概率均较高[6]。3型及4型突变基因分别位于5号和7号染色体[7]，而BMPq/GDF2基因突变所致HHT被命名为HHT5型[8]。SMAD4基因突变所致疾病常合并青春期息肉病，即合并青少年息肉病的综合征型HHT6[9]。

HHT以反复发作的自发性鼻出血为主要临床特点，首次发作年龄约12岁，随年龄增长，最终约95%患者均会出现且逐渐加重[10]。皮肤、黏膜或胃肠道毛细血管扩张发生率与鼻出血相近，平均出现在30岁以后[11]。影像学对于动静脉畸形及血栓形成具有较高敏感度，但诊断动静脉畸形并不具有特异性，需排除其他原因，且诊断消化道毛细血管扩张存在局限性，必要时需进行内镜检查。本组HHT阳性影像学表现包括脑、肺及脾脏动静脉畸形。HHT肺动静脉畸形发生位置不固定，且并不一定引起严重临床症状，早期影像学可仅表现为异常强化的结节影及肺动、静脉成分，随着畸形血管扩张，可呈典型“海蛇头”表现，并见1或多条供血动脉及引流静脉。本组家系1先证者因畸形血管破裂致大咯血昏迷；家系2先证者及其母均存在较大的肺动静脉畸形，但症状轻微；家系3先证者脾脏畸形血管破裂出血危及生命，而肺动静脉畸形则致顽固性低氧血症。

根据Curacao标准[4]，诊断HHT需满足自发性鼻出血反复发作、特征性部位出现毛细血管扩张、内脏受累及HHT家族史中的3项及以上，但该标准用于HHT患者家系成员存在一定局限性。本研究3个家系中，部分影像学表现阳性者未见相关临床表现，而鼻黏膜毛细血管扩张亦可致反复自发鼻出血，诊断标准①、②存在概念交叉和模糊，有待进一步探讨。发现家系中存在多例确诊HHT患者时，应对该家系无症状成员进行影像学检查，以提高早期诊断率。

综上，影像学检查或可作为早期识别HHT的重要途径，结合临床有助于明确诊断，而基因检测仍为诊断金标准。本研究病例数过少，为单中心研究，且遗失部分家系成员资料，对疑诊病例未经基因检测验证，有待后续进一步观察。