冠状动脉周围脂肪组织的影像学研究进展

闫婷 综述 原杰 唐笑先 审校

近年来冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）全球发病率持续增长，是全球居民最常见的死亡原因［1］。现阶段大多数国内外针对心血管影像的研究多集中在研究血管狭窄程度与冠心病的关系。目前大量研究表明冠状动脉周围脂肪组织（pericoronary adipose tissue，PCAT）对冠心病的发生发展至关重要。随着影像学技术的发展，冠状动脉CT 血管成像（coronary computed tomography angiography，CCTA）已成为检测CAD 的首选影像检查。

近些年PCAT 作为大批国内外影像学领域学者的研究热点，已经被公认为是一种很有前景的影像生物标志物，能够通过CCTA 量化冠状动脉炎症、识别高危斑块进展和易损斑块破裂风险、预测冠状动脉病变血流动力学意义，以及在监测临床治疗疗效和预测不良心脏事件的发生等方面都有很大的进展。本文拟对PCAT 的定义及生物学作用机制、影像学研究的临床应用等方面进行回顾与展望。

PCAT 定义及生物学作用机制

PCAT 被认为是心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）在解剖上更靠近冠状动脉血管壁的脂肪组织，但其形态和功能特征与EAT 不同［2］。具体来说，PCAT 被定义为从血管外壁到相邻冠脉直径的径向距离内的脂肪组织［3］。

作为一种具有内分泌功能的组织，PCAT 会产生大量脂肪因子。有研究表明PCAT 与血管壁存在“双向通信交流”机制，在血管炎症和冠状动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用［4］。PCAT 通过旁分泌和血管分泌激活炎症通路导致内皮功能障碍，这一过程始于PCAT，然后向内播散到血管壁［5］。近年来研究显示血管壁的炎症信号能够作用于PCAT 使其产生独特的表型变化［6］。炎症血管通过旁分泌信号机制抑制PCAT 前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，同时促进局部脂肪分解，导致脂肪细胞的形态和功能异常。另一方面，促炎细胞因子能够增加微血管的通透性，使血管周围水肿。随着炎症的不断进展，PCAT 在脂相不断衰减，在水相不断增高，从而导致PCAT 脂肪细胞的梯度发生改变，这种改变可通过CCTA 量化检测［3］。

PCAT 影像学研究的临床应用

1.评估冠状动脉血管炎症

炎症是驱动冠状动脉粥样硬化发生的关键因素，与冠心病的发展密切相关［7］。近年来出现一种新兴炎症敏感标志物——血管周围脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI）［8］，该指标对检测冠状动脉周围脂肪的炎症具有很高的敏感性与特异性。当冠状动脉发生炎症时，相应节段FAI 会升高。Bao 等［9］研究证实整个冠状动脉树的血管周围FAI 分布是不同的，并提示在实践中采用血管特异性或节段特异性的阈值来确定异常的血管周围FAI。Sugiyama 等［10］通过评估3 条主要的冠状动脉近端40 mm 节段的PCAT（-190～-30 HU）平均衰减，对PCAT 粗略分析，结果表明升高的PCAT 衰减可能反映了更高水平的血管导向性炎症，独立于高灵敏度的C 反应蛋白水平，该研究证明了PCAT 存在潜在的性别特异性，结果显示男性患者可能比女性患者有潜在的更高的PCAT 定义的炎症状态。脂肪组织PET-CT 的研究显示了脂肪组织内局灶性炎症的证据。18F-氟脱氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）能够反映具有较高炎症活性区域的葡萄糖摄取。Mazurek 等［11］研究显示在CAD 患者中，伴有斑块的冠状动脉PCAT 衰减增加与局灶性18F-FDG PET-CT 摄取相关。冠状动脉18F-氟化钠（18F-sodium fluoride，18F-NaF）PET的摄取与活跃的冠状动脉微钙化相关，这被认为是一种对炎症的反应。Kwiecinski 等［12］研究显示PET-CT 成像中18F-NaF 摄取增加、具有高危斑块特征的患者，其病灶周围FAI 值升高，这是斑块炎症的标志。在一项前瞻性横断面研究中，Lin 等［13］招募60 例急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者研究FAI 作为冠状动脉炎症的成像生物标志物在区分冠状动脉疾病的不同阶段方面的效用，结果显示独立于总冠状动脉斑块负荷之外，右冠状动脉（right coronary artery，RCA）近端周围FAI 可以区分AMI 患者和稳定的CAD 患者。以往的证据表明心肌梗死患者有广泛的冠状动脉炎症和不稳定性［14,15］，而Lin 等［13］的研究则证明RCA 近端周围FAI 能潜在地量化这种急性、广泛的冠状动脉炎症。通过CCTA 广泛获取的FAI 已被认为是冠状动脉炎症新的敏感标志物，能评估冠状动脉炎症严重程度，对于早期识别冠状动脉血管炎症及时指导临床预防措施和未来的心脏病发作具有重要意义。

2.识别易损斑块及预测斑块进展

炎症在冠状动脉斑块的发展演变中起着至关重要的作用，在以往研究中，CCTA 已被用于识别与急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）相关的高危动脉粥样硬化斑块的特征［16］。同一病变中同时存在至少两个高危斑块（high-risk plaque，HRP）特征则定义为易损斑块［17］。斑块周围脂肪组织的炎症容易引起斑块发生破裂风险，与ACS 和缺血性中风的发生密切相关。Sagris 等［18］纳入16 项研究和6944 例患者做荟萃分析和系统回顾，结果显示不稳定斑块周围的FAI 显著升高。Hedgire 等［19］研究报道了ACS患者中罪犯血管周围有PCAT 搁浅的病例。Goeller 等［20］回顾性纳入研究稳定型CAD 患者和ACS 患者，结果显示ACS患者罪犯病变周围的FAI 高于非罪犯病变和匹配对照患者，这与中、低密度非钙化斑块负担有关。这一发现表明血管周围FAI 可以区分潜在的罪犯血管和非罪犯血管。同时Goeller 等［21］经过对111例稳定性胸痛患者平均3～4 年的随访，发现患者血管周围FAI 的增加与非钙化斑块和总斑块负担的增加相关，研究结果表明潜在的炎症变化与HRP 演变相关，也就是说FAI 的增加可能预测未来斑块的进展。而Lee 等［22］探讨了冠心病患者PCAT 密度的变化与总斑块体积和成分斑块体积进展之间的关系，发现PCAT 密度的增加与总斑块体积增加显著相关，主要与纤维性斑块体积进展呈正相关，但与钙化性斑块体积的进展无关，该研究结果与上述研究结果一致。Yuvaraj 等［23］纳入78 例接受CCTA 检查的稳定型胸痛患者，其中包括41 例具有HRP 特征的患者，结果发现HRP 患者PCAT衰减高于非HRP 患者，而在发生ACS 的HRP 患者中PCAT 衰减更明显，表明将HRP 特征与FAI值结合对于识别易损斑块具有潜在意义。

3.预测冠状动脉病变血流动力学意义

Hoshino 等［24］研究证实冠状动脉近端周围FAI与血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）有关。李俊灏等［25］以有创FFR 小于0.75 作为评估心肌缺血的金标准，研究探讨斑块周围FAI 与斑块参数以及冠状动脉病变血流动力学之间的关系，结果显示FAI 阳性组中最小管腔面积更小，发生心肌缺血的可能性更高，这表明FAI 对于心肌缺血具有一定的预测能力。Yu 等［26］通过研究探讨病变血管周围FAI 与冠状动脉病变的血流动力学意义之间的关系，结果显示FAI 的增加与病变特异性缺血相关，血流受限病变处的血管周围FAI 显著升高，但FAI 单独不能预测病变特异性缺血；FAI联合直径狭窄程度和斑块总体积预测缺血性冠脉狭窄的准确率可与CT 血流储备分数（CT-FFR）的诊断性能相媲美。Yu 等［27］评价基于放射组学的冠状动脉周围脂肪组织模型（PCAT）联合CT-FFR在预测血流动力学显著的冠状动脉狭窄方面的价值，结果显示PCAT 放射组学模型在鉴别缺血性冠状动脉狭窄方面的诊断性能与CT-FFR 相当，在CT-FFR 中加入PCAT 放射组学模型，可鉴别血流限制和非血流限制病变方面的价值。此外，Nomura 等［28］研究调查了PET成像上PCAT 衰 减与冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）之间的关系，结果显示在调整危险因素和斑块形态之后，PCAT 衰减是CFR 下降的一个显著预测因子。尽管冠状动脉血流动力学和PCAT 衰减之间相互作用非常复杂，以上这些研究至少表明冠状动脉炎症确实可以在冠状动脉血流受损的患者中观察到，其机制可能是局灶性炎症导致PCAT 在调节血管张力方面的作用被破坏。

4.监测治疗疗效及评估预后

血管周围FAI 可潜在识别具有较高冠状动脉炎症负担的个体，除了能指导患者积极预防外，血管周围FAI 可能有助于监测冠状动脉炎症动态变化，评估抗炎药物的治疗效用。在一项前瞻性队列研 究 中，Elnabawi 等［29］研究发现通过测量FAI 值可以评估中重度银屑病患者在接受生物治疗前后的冠状动脉炎症状态，这一发现提示血管周围FAI 可用于监测冠状动脉疾病干预措施的疗效。在Lin 等［13］的研究中证实作为冠状动脉炎症的定量测量指标，血管周围FAI 能可靠地区分冠心病不同阶段，这支持了其在指导预防性或靶向性治疗方面的潜在作用。血管周围FAI 能否反映患者是否从强化药物治疗中获益并指导未来新型抗炎药物的靶向治疗试验，仍需要在更大规模的临床队列中进行前瞻性验证。未来还可以进一步探讨使用传统药物治疗和新型抗炎药靶向治疗对于血管周围FAI 的影响。

PCAT 在心血管疾病患者的预后评估中具有重要作用，与心血管死亡事件的发生密切相关。在一项大型前瞻性研究中，Oikonomou 等［30］研究显示全因死亡率和心源性死亡率增加与RCA 近端高FAI 值显著相关，研究还表明血管周围FAI 可以量化识别残余炎症风险，增强心脏风险预测和再分层，并且超过当前心血管风险分层方法。Goeller等［31］研究显示RCA 周围FAI 值的增加是主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）的独立预测因子。Tzolos 等［32］采用回顾性随机对照试验，调查了1697 名可评估参与者未来致命性AMI 或非致命性AMI 的风险，结果显示RCA周围的FAI 值可预测AMI 的发生，并且与单独的RCA-FAI 相比，将RCA-FAI 和HRP 特征整合起来对AMI 的预测价值显著增加。在最近的一项研究中，Ichikawa 等［33］研究血管周围FAI 在非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者中的预后价值，结果显示无论有无CCTA 证实的HRP 特征，冠状动脉左前降支（left anterior descending，LAD）-FAI 值升高均是NAFLD患者发生心血管死亡事件的独立预测因子。同时Ichikawa 等［34］纳 入333 例接受CCTA检查的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，旨在研究血管周围FAI 对T2DM 患者预后价值，结果显示在接受CCTA 的T2DM 患者中，发生心血管事件患者的LAD-FAI 值明显升高，该研究表明高LAD-FAI 值与心血管事件显著相关，并在降低T2DM 患者的心血管事件风险方面具有递增的预测价值，通过评估LAD-FAI 值有助于识别高危T2DM 患者，从而及时实施相应的干预措施。Ichikawa 等［35］进一步探讨血管周围FAI 与采用血流介导的血管扩张功能（flow-mediated dilation，FMD）来评估内皮功能紊乱之间的关系，结果显示高FAI 值与疑似冠心病患者FMD 评估的内皮功能障碍显著相关，而内皮功能障碍是连接冠状动脉周围炎症与心源性死亡的病理生理机制之一。这些研究表明测量冠状动脉周围FAI 可以预测心血管不良事件，用于指导心血管病患者未来的预防策略。

5.影像组学及机器学习

近年来，在心血管领域影像组学和机器学习的研究日渐增多，减少了人为测量误差，极大提高了CCTA 对PCAT 定量分析的应用价值。Oikonomou等［36］收集了167 名接受CCTA 和心脏手术患者的脂肪组织活检标本，将反映微血管重塑、纤维化和组织炎症的基因表达与通过CCTA 获得的放射组学特征联系起来，提出了脂肪影像组学特征（fat radiomic profile，FRP）概念，并在外部验证集中对其进行训练和验证，结果表明FRP 可以显著提高不良临床事件的风险预测，且超过目前的先进水平，并且能区分AMI 患者和病情稳定的患者。Si等［37］研究探讨基于CCTA 的PCAT 影像组学分析能否鉴别不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）和AMI，结果显示PCAT 影像组学表型相较于FAI 模型更易区分UA 和AMI，而将两个模型结合可以提高识别AMI 的性能。FAI 可以检测到由于血管炎症导致的PCAT 组成的变化，但它只能检测兴趣区（region of interest，ROI）的平均衰减，无 法充分反映ROI 精细结构的改变，而影像组学分析能够展示肉眼无法观察到的PCAT 结构的变化，弥补了FAI 的不足。

此外，机器学习在探究PCAT 放射组学方面的价值也备受关注。Lin 等［38］在一项前瞻性病例对照研究中纳入60 例在入院后48 h 内进行CCTA检查的AMI 患者，采用基于机器学习算法构建将临床数据特征（危险因素、血脂、C 反应蛋白）、PCAT 衰减和放射组学参数相结合的模型。该研究表明与稳定或无CAD 的患者相比，AMI 患者具有明显不同的基于纹理和几何形状的放射组学参数特征，提供了更多PCAT 衰减模型未能捕获到的信息。这说明利用机器学习能够获得更全面、更优化的影像数据，提高了临床上对于主要心血管不良事件的预测能力。

综上所述，PCAT 已被公认为是一种很有前景的影像生物标志物，能够通过CCTA 成像检测量化血管炎症，有助于在动脉粥样硬化发病机制的早期发现冠状动脉炎症，从而及时识别冠状动脉高危斑块进展，预测未来不良心脏事件发生的风险。随着影像学技术的发展，影像组学和机器学习在PCAT 的定量分析中的影响日益增大，帮助人们更加快捷、准确地测量血管周围FAI，获得更全面优化的影像学信息，为临床提供更可靠的依据。血管周围FAI 作为一种新的、实用且无创的冠状动脉炎症敏感标志物，未来可能在细化个体风险分层和监测患者是否从靶向治疗中获益方面具有巨大的潜在价值，对于指导患者进行早期预防具有重要意义。