丙氨酰—谷氨酰胺联合生长抑素治疗急性重症胰腺炎的临床疗效及安全性

陈亚辉，黄雨，曾罗庭

急性重症胰腺炎为临床常见的急腹症，其发病与不良饮食习惯、胆管疾病等密切相关，该病发生后机体会出现胰腺酶自身消化，且会激活多种酶系统，生成大量的血管活性物质，从而损伤多脏器组织，引起多脏器功能障碍，进而诱发一系列并发症，病死率极高，故及时予以有效的治疗措施对维护患者的生命健康至关重要[1]。近年随着医疗技术的进步，重症胰腺炎治愈率明显增高，但据报道，仍有17.4%的患者死于该疾病。目前，临床针对重症胰腺炎尚未形成标准的治疗方案，但普遍建议尽量选择非手术治疗。生长抑素能有效抑制机体胰腺酶生成，快速减少胰腺自身消化，是临床治疗急性胰腺炎的常用药。然而，单一用药对重症胰腺炎患者的治疗效果有限，临床一般联合其他药物使用。丙氨酰—谷氨酰胺是临床常用的肠外营养支持制剂，能快速补充重症胰腺炎患者自身消耗的能量，对肠道功能及免疫功能恢复具有重要作用。然而，临床关于生长抑素联合丙氨酰—谷氨酰胺治疗重症胰腺炎效果的报道较罕见，基于此，本研究旨在探讨丙氨酰—谷氨酰胺联合生长抑素治疗急性重症胰腺炎的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年9月—2021年9月广州新海医院收治的64例急性重症胰腺炎患者作为研究对象，根据治疗药物分为A组和B组，各32例。A组中男18例，女14例；年龄38～72(55.4±16.3)岁；病程8～16(12.1±3.4)h；发病原因：胆管疾病12例，饮食不当10例，慢性胰腺炎急性发作7例，药物作用3例；急性胰腺炎严重程度估计指标(Ranson)评分为4～7(5.7±1.2)分；急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分为10～23(16.8±4.5)分；改良CT严重指数(MCTSI)评分为5～8(6.5±1.2)分。B组中男19例，女13例；年龄37～73(55.8±15.9)岁；病程8～17(12.6±3.6)h；发病原因：胆管疾病13例，饮食不当10例，慢性胰腺炎急性发作6例，药物作用3例；Ranson评分为3～7(5.5±1.1)分；APACHEⅡ评分为11～23(17.3±4.7)分；MCTSI评分为5～8(6.7±1.1)分。2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合《急性胰腺炎诊治指南(2014)》中的急性重症胰腺炎诊断标准；(2)首次发病，发病时间<24 h；(3)Ranson评分≥3分，APACHEⅡ评分≥8分且MCTSI评分≥5分；(4)患者及家属对本研究知情同意。排除标准：(1)慢性胰腺炎、胰腺癌者；(2)因胆管结石堵塞胆胰管所致胰腺炎者；(3)合并凝血系统疾病、原发性器质性疾病者；(4)过敏体质者。

1.3 治疗方法 患者均接受补液、抗感染、胃肠减压、解痉止痛、维持酸碱水电解质平衡等综合治疗。在此基础上，A组患者予以注射用生长抑素(北京双鹭药业股份有限公司生产)3 mg+ 5%葡萄糖注射液250 ml静脉泵注，调整泵注速度为0.25 mg/h，持续泵注12 h，1次/d。B组患者在A组基础上联合丙氨酰谷氨酰胺注射液(北京双鹭药业股份有限公司生产)0.4 g/kg+5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注，1次/d。2组患者均持续治疗1周。

1.4 观察指标与方法 (1)炎性因子、血管内皮功能指标：分别于治疗前及治疗1周后抽取患者空腹静脉血，采用全自动酶标仪检测患者炎性因子，包括白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)；采用全自动化学发光免疫分析仪检测患者血管内皮功能指标，包括内皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)。(2)肠黏膜屏障功能指标：分别于治疗前及治疗1周后采集患者空腹静脉血，采用紫外分光光度计检测患者二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-LA)水平；采用动态试管检测仪检测内毒素(LPS)水平。清晨叮嘱患者排空尿液，口服5 g甘露醇注射液(安徽双鹤药业有限责任公司生产)、10 g乳果糖口服溶液(四川健能制药有限公司生产)，6 h后采集中段尿，采用高效液相色谱仪检测尿果糖、甘露醇水平，计算尿果糖/甘露醇值(L/M)。(3)不良反应：统计2组患者治疗期间头痛、恶心呕吐、面部潮红等发生情况。

1.5 疗效判定标准 治疗后，患者的临床症状(包括发热、腹胀、腹痛等)基本消失，血淀粉酶水平恢复正常，Ranson评分下降至3分以下，APACHEⅡ评分下降至8分以下，生命体征恢复稳定为显效；治疗后，患者的临床症状明显好转，血淀粉酶水平有所下降，Ranson评分及APACHEⅡ评分明显降低为有效；患者的临床症状、实验室指标及相关评分无改善为无效。显效、有效患者占比的和为总有效率。

2 结 果

2.1 疗效比较 A组与B组总有效率分别为75.00%、93.75%，故B组高于A组(χ2=4.267，P=0.039)，见表1。

表1 A组与B组疗效比较 [例(%)]

2.2 炎性因子比较 治疗前，2组IL-1、IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后，2组IL-1、IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平均较治疗前降低，且B组较A组更低(P<0.01)，见表2。

表2 A组与B组治疗前后炎性因子水平比较

2.3 血管内皮功能指标、肠黏膜屏障功能指标比较 治疗前，2组ET、TXB2、6-keto-PGF1α、DAO、D-LA、LPS水平及L/M比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后，2组ET、TXB2、DAO、D-LA、LPS水平及L/M较治疗前降低，6-keto-PGF1α水平较治疗前升高，且B组ET、TXB2、DAO、D-LA、LPS水平及L/M较A组更低，6-keto-PGF1α水平较A组更高(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 A组与B组治疗前后血管内皮功能指标、肠黏膜屏障功能指标比较

2.4 不良反应比较 A组与B组不良反应总发生率分别为12.50%、15.63%，2组比较差异无统计学意义(P=1.000)，见表4。

表4 A组与B组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

急性重症胰腺炎是因胰酶异常激活导致的胰腺自身溶解而引起全身炎症反应综合征，并引起全身多器官功能不全[2]。重症急性胰腺炎病情复杂且发展快，约有20%的患者因治疗不及时而死亡[3]。大量研究证实，炎性因子过度释放引起的全身炎症级联反应是加重急性胰腺炎病情的重要原因[4-5]。IL-1、CRP等炎性因子过度释放会激活吞噬细胞的功能，促进蛋白酶、活性自由基等释放，一方面其会加剧氧化应激反应，影响胰酶在胞内的运输进程，促使胰酶过早激活，加剧胰腺损伤；另一方面，其会加重炎症扩展，引起其他脏器损伤，导致肝肾功能衰竭，增加病死率。

目前临床治疗急性胰腺炎以对症治疗为主，但由于重症患者病情凶险，常规治疗效果十分有限，故患者病死率居高不下。随着医学界对该病发病机制的深入研究，广大学者发现，生长抑素在该病治疗中有着一定效果，主要作用机制为：(1)能抑制胰腺内外分泌，使胰酶活性降低，有保护胰腺细胞的作用；(2)可促进Oddi氏括约肌松弛，有利于胰胆液引流，对减轻胰腺自身消化有重要作用；(3)现代研究表明，生长抑素能选择性结合胰腺细胞表面物质，抑制乙酰胆碱分泌，减轻炎症，延缓器官功能衰竭[6]。伏晓琳等[7]将生长抑素用于49例急性重症胰腺炎患者(B组)的治疗，治疗总有效率达到89.79%，明显较行常规治疗的A组(73.47%)高，且B组腹痛、腹胀等症状缓解时间及胃肠功能恢复时间明显较A组短，证实了生长抑素的有效性。本研究结果显示，A组治疗后IL-1水平由治疗前的(14.65±4.76)ng/L降至(7.93±2.76)ng/L，IL-6由治疗前的(34.88±6.78)ng/L降至(21.97±5.17)ng/L，IL-8由治疗前的(72.69±11.37)ng/L降至(48.91±8.63)ng/L，CRP由治疗前的(39.98±8.14)mg/L降至(17.96±5.63)mg/L，TNF-α由治疗前的(54.36±7.64)ng/L降至(30.05±6.23)ng/L，治疗总有效率达到75.00%，表明生长抑素有抗炎、改善病情的作用。

重症胰腺炎发作时会引起大量体液丢失，并会增强交感神经兴奋性，引起胃肠道血流障碍，导致肠黏膜缺血缺氧，从而损伤肠道屏障功能；重症胰腺炎会损伤血管内皮功能，打破微循环平衡，而微循环障碍会促进ET、TXB2等释放，引起肠道上皮细胞水肿，增加局部通透性，导致肠道内菌群易位并进入体液循环中，对机体造成二次损伤，引起脓毒症、多器官功能障碍综合征等严重并发症[8]。因此，单纯应用生长抑素治疗急性重症胰腺炎对血管内皮功能、肠道功能的影响十分有限，故刘琰等[9]建议联合丙氨酰—谷氨酰胺以改善胰腺微循环、修复肠道黏膜屏障功能。本研究结果显示，B组治疗1周后IL-1、IL-6、IL-8、CRP、TNF-α、ET、TXB2、DAO、D-LA、LPS水平及L/M较A组更低，6-keto-PGF1α水平较A组更高，且治疗总有效率达到93.75%，证实了丙氨酰—谷氨酰胺与生长抑素联合用药更利于控制重症胰腺炎病情。分析原因为：(1)丙氨酰—谷氨酰胺具有强化抗炎作用：该药能增强细胞、体液免疫，清除血浆中氧自由基，抑制炎性因子生成，纠正机体炎性反应。(2)丙氨酰—谷氨酰胺有调节微循环的作用：该药能促进内毒素等物质排出，且能降低局部血管渗透性，有利于减轻血管内皮功能损伤，改善微循环。(3)丙氨酰—谷氨酰胺具有修复肠道屏障功能的作用：该药进入机体内会分解出谷氨酰胺，谷氨酰胺通过提供氮源、能量，促进小肠上皮细胞的分裂、增殖，有利于加快肠黏膜修复；而且，该药能促进谷胱甘肽生成，这能减轻氧化应激反应，抑制肠黏膜上皮细胞凋亡[10-11]。此外，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，表明丙氨酰—谷氨酰胺联合生长抑素治疗的安全性值得肯定。

综上所述，丙氨酰—谷氨酰胺联合生长抑素治疗急性重症胰腺炎的疗效确切，能够更有效地减轻机体炎症，改善血管内皮功能及肠黏膜屏障功能，且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。