拉贝洛尔、硝苯地平联合硫酸镁治疗妊娠高血压疾病的临床疗效及安全性

李晓

妊娠高血压疾病(pregnancy induced hypertension，PIH)是妊娠期间常见并发症。报道指出，PIH的发生率约为10%，与免疫调节功能异常、血管内皮损伤及遗传等因素有关，若不及时控制血压，易发生脏器损伤、抽搐及昏迷等严重后果，甚至危及孕妇及胎儿生命，故早期诊断、及时控制血压至关重要[1]。现阶段药物是治疗PIH的主要方法，但由于药物疗法可能会对胎儿产生一定影响，因此必须合理用药，即兼顾用药有效性及安全性。报道指出，硝苯地平是钙离子拮抗剂，可抑制心肌细胞钙离子通道；硫酸镁可抑制钙离子释放，增加机体氧供；拉贝洛尔兼具α、β受体阻滞剂作用，既可减轻心肌耗氧量，也具有降压效果，可促进胎肺成熟；三种药物联合治疗PIH患者，更有助于增强血压控制效果，改善妊娠结局[2]。本研究观察拉贝洛尔、硝苯地平联合硫酸镁治疗PIH的临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年1月—2020年12月湖南航天医院收治的PIH患者74例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组37例。观察组年龄21～43(31.21±3.04)岁；初产妇28例，经产妇9例。对照组年龄20～41(30.15±3.34)岁；初产妇25例，经产妇12例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)孕前无高血压史；(2)单胎妊娠；(3)均行药物保守治疗；(4)患者及家属表示同意参与研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)对所用药物禁忌证者；(2)原发性高血压者；(3)心肝肾疾病者；(4)未在我院分娩者；(5)治疗依从性较差者；(6)产程活跃者；(7)凝血障碍者；(8)意识模糊者。

1.3 治疗方法 2组患者均接受营养补充、抗痉挛、卧床休息、吸氧及活动限制等干预。对照组在此基础上给予硝苯地平片(山西汾河制药有限公司生产)10 mg温水口服，每天3次；硫酸镁注射液[上海锦帝九州药业(安阳)有限公司生产]20 ml+葡萄糖注射液100 ml静脉滴注，时间控制在30 min，之后维持剂量为硫酸镁注射液30～60 ml+葡萄糖注射液500 ml，每天1次。观察组在对照组治疗的基础上给予注射用盐酸拉贝洛尔(海南灵康制药有限公司生产)100 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，每天1次。2组患者均治疗7 d。

1.4 观察指标与方法 (1)临床疗效；(2)血清学指标：取静脉血5 ml，按照美国BD公司的试剂盒要求，采用免疫比浊法测定血清C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、血清胱抑素C(cystatin C，CysC)水平，采用分光光度计法测定血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平[3]；(3)血液流变学指标：包括红细胞聚集指数、血细胞比容及血浆黏度[4]；(4)血压：收缩压(systolic blood pressure，SBP)及舒张压(diastolic blood pressure，DBP)；(5)24 h尿蛋白水平[5]；(6)不良妊娠结局：包括新生儿窒息、胎儿宫内窘迫、产后出血及早产；(7)不良反应：包括恶心呕吐、肌无力及腹痛。

1.5 疗效评定标准[6]显效：蛋白尿、头痛等症状消失，且血压正常；有效：蛋白尿、头痛等症状有所好转，且血压指标下降；无效：蛋白尿、头痛及血压指标等均未改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组患者总有效率为91.89%，高于对照组的67.57%(χ2=6.773，P=0.009)，见表1。

表1 对照组与观察组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后血清学指标比较 治疗前，2组患者CRP、CysC及Hcy水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，2组患者CRP、CysC及Hcy水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与观察组患者治疗前后血清学指标比较

2.3 治疗前后血液流变学指标比较 治疗前，2组患者红细胞聚集指数、血细胞比容及血浆黏度比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，2组患者红细胞聚集指数、血细胞比容及血浆黏度均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组患者治疗前后血液流变学指标比较

2.4 治疗前后血压比较 治疗前，2组患者SBP及DBP比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，2组患者SBP及DBP均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 对照组与观察组患者治疗前后血压比较

2.5 治疗前后24 h尿蛋白水平比较 治疗前，2组患者24 h尿蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，2组患者24 h尿蛋白水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 对照组与观察组患者治疗前后24 h尿蛋白水平比较

2.6 不良妊娠结局比较 观察组患者不良妊娠结局总发生率为5.41%，低于对照组的21.62%(χ2=4.163，P=0.041)，见表6。

表6 对照组与观察组患者不良妊娠结局比较 [例(%)]

2.7 不良反应比较 对照组与观察组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义(10.81% vs. 13.51%,χ2=0.127，P=0.722)，见表7。经对症处理后缓解，未对治疗进程造成影响。

表7 对照组与观察组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

PIH是临床常见病症，好发于孕20周以上的孕妇，与孕妇年龄偏大(生理机能减退)、过于肥胖(血液黏稠度高、体脂代谢紊乱、外周阻力升高)、应激心理状态(容易增加自由基，加重血管内皮损伤程度，进而诱发PIH)及缺乏生育知识等因素有关，一旦发病，全身性小动脉呈痉挛状态，容易使血管管腔变窄，增加外周血管通透性及阻力，形成全身脏器微循环异常，同时脏器因供血不足而缺氧、缺血、坏死，并且减少子宫胎盘血供，影响胎儿生长发育[7]。相关报道指出，我国PIH发病率呈现不断攀升趋势，若不及时救治，不仅影响母体健康，如出现水肿、蛋白尿、头痛及恶心等症状，或伴心力衰竭、抽搐等，影响葡萄糖利用及供血量，胎儿也会因营养不足、氧气不足而发生窒息、宫内窘迫，甚至终止妊娠或早产，危及母体及胎儿生命安全[8]。

现阶段临床治疗PIH重在缓解症状、改善血管痉挛、降低血压，可供选择的药物较多，对具体采用何种用药方案仍有争议。硫酸镁是常见抗抽搐、抗惊厥药物，长期以来一直用于治疗PIH，且通常经静脉途径给药，镁离子可在血管周围神经肌肉交界处发挥作用，从而减少钙离子释放，降低乙酰胆碱浓度及神经末梢对乙酰胆碱的敏感性，阻断肌肉、神经信号传导，缓解脑细胞耗氧，进而扩张血管，消除PIH所致骨骼肌痉挛状态，但此药虽可缓解血管痉挛，但由于治疗剂量接近于镁中毒剂量，容易发生镁中毒事件，加之单用此药降压速度慢，不能直接发挥降压作用，因此尚需联合其他药物治疗PIH。

硝苯地平是钙离子通道阻断剂，兼具松弛血管平滑肌、扩张血管等效果，可减少心肌细胞膜中钙离子，阻断心肌细胞收缩—兴奋偶联，最终扩张血管，改善脏器微循环，调节血压，减轻心脏负荷。报道指出，拉贝洛尔可同时阻滞α受体、β受体，其中阻滞α受体后可减轻心脏负荷，降低外周阻力，改善血压，而阻滞β受体后则可降低心肌耗氧量，减缓心率，改善肾脏、胎盘血流量，加速胎儿肺成熟，与硝苯地平、硫酸镁联合时，可增强血压控制效果[9]。

本研究结果显示，观察组患者总有效率高于对照组，表明拉贝洛尔联合硝苯地平、硫酸镁治疗PIH有较好的疗效。相关报道指出，PIH容易使患者出现肾功能损害[10]。CysC属半胱氨酸蛋白酶抑制剂，产生自核细胞，经由肾小球自由滤过，且于机体进曲小管降解、吸收，是内源性肾小球滤过标志物，可反映早期肾损伤；Hcy属含硫氨基酸，产生自蛋氨酸脱甲基代谢，可通过肾小球基底膜，由机体肾小管分解代谢，可反映血管内皮损伤，若Hcy呈高表达，则存在内分泌功能异常及内皮细胞受损，容易增强血管收缩，造成小血管痉挛，诱发PIH相关的病理生理变化，因此可作为反映肾损伤、PIH病情进展的重要指标；PIH患者往往伴有炎性反应，监测CRP可反映炎性反应程度、血管内皮损伤程度。本研究结果显示，治疗7 d后，2组患者CRP、CysC及Hcy水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，提示三种药物联用可降低CRP、CysC、Hcy水平，减轻肾损伤。硫酸镁可松弛骨骼肌，预防抽搐；硝苯地平既可减轻心脏负荷，也可减少外周阻力，加速血液流动；拉贝洛尔可减轻血管壁压力，改善内脏血液灌注、微循环；因此，三药联用可发挥协同增效作用，改善血液流变学指标。

本研究结果显示，治疗7 d后，2组患者红细胞聚集指数、血细胞比容及血浆黏度均低于治疗前，且观察组低于对照组。PIH患者血压控制效果直接影响预后，本研究结果显示，治疗7 d后，2组患者SBP及DBP均低于治疗前，且观察组低于对照组；观察组患者不良妊娠结局总发生率低于对照组。表明拉贝洛尔、硝苯地平、硫酸镁三药联合治疗可增强血压控制效果，缓解临床症状，有助于减少不良妊娠结局。24 h尿蛋白水平是临床评估PIH病情进展的客观指标，本研究结果显示，治疗7 d后，2组患者24 h尿蛋白水平均低于治疗前，且观察组低于对照组。女性妊娠期时生理状态特殊，因此使用降压药物时必须考虑药物安全性，包括对母体、胎儿的间接、直接损害。

本研究结果显示，对照组与观察组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义，经对症处理后缓解，未对治疗进程造成影响。表明三种药物联用不会增加用药不良反应，提示该治疗方案有一定的安全性，但由于病例数容易影响统计学结果，而本次入组病例较少，因此今后尚需扩充样本量，进一步明确三种药物联合使用的安全性，以确保母体及胎儿安全。值得注意的是，除对PIH患者进行规范、合理用药治疗，积极控制病情进展，预防子痫、重度子痫外，也需加强宣传教育，增强孕产妇对PIH的重视，积极防控PIH，实现可持续发展的卫生目标。

综上所述，拉贝洛尔、硝苯地平联合硫酸镁治疗PIH有较好的疗效，且可增强血压控制效果，改善血清学指标及血液流变学指标，减少不良妊娠结局，药物不良反应少，值得推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。