基因检测指导华法林抗凝治疗的临床应用价值

边慧

在临床中,华法林是预防血栓栓塞性疾病的常用药物,具有治疗窗狭窄,患者每日所需剂量差异大的特点,过多、过少的给药剂量,都有可能导致患者出现破坏性出血、血栓性并发症,同时也是导致患者再次住院的常见原因。目前,临床主要通过监测INR对给药剂量进行调整,由此确保患者的抗凝治疗充分［1,2］。但是,大部分患者在治疗周期内,无法获得长期、稳定的INR指标,其深层原因,即是患者个体在确定最佳起始、维持剂量上难度较大［3,4］。有研究指出,华法林的个体需求剂量与患者年龄、种族、体重、基因多样性等因素有关［5,6］。本次研究就此展开探讨,以基因检测指导华法林抗凝治疗的临床效果为重点,纳入心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞患者共152例,进行综合分析,内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019年1月～2022年1月入组心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞患者共152例为观察对象,按照治疗方案的不同分为观察组及对照组,各76例。两组患者的年龄、性别、体重、身高、基线INR、抗凝指征(心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞)、合并用药(胺碘酮、低分子肝素)、既往病史(卒中、急性心肌梗死、深静脉血栓、肺栓塞、心力衰竭、2型糖尿病、吸烟)一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较［±s,n(%)］

表1 两组患者的一般资料比较［±s,n(%)］

注：两组比较,P＞0.05

项目类别观察组(n=76)对照组(n=76)t/χ2P年龄(岁)65.51±12.54 65.58±12.480.03450.9725性别男40(52.63)42(55.26)0.10590.7448女36(47.37)34(44.74)体重(kg)62.34±10.41 60.41±10.261.15110.2515身高(cm)164.41±12.52162.92±13.050.71830.4737基线INR1.02±0.051.01±0.071.01340.3125抗凝指征心房颤动54(71.05)52(68.42)0.12470.7240深静脉血栓7(9.21)8(10.53)0.07400.7856肺栓塞15(19.74)16(21.05)0.04050.8405合并用药胺碘酮5(6.58)3(3.95)0.52780.4675低分子肝素40(52.63)38(50.00)0.10530.7455既往史卒中8(10.53)6(7.89)0.31470.5748急性心肌梗死6(7.89)3(3.95)1.06290.3025深静脉血栓8(10.53)6(7.89)0.31470.5748肺栓塞2(2.63)2(2.63)01心力衰竭9(11.84)10(13.16)0.06020.8063 2型糖尿病14(18.42)12(15.79)0.18560.6666吸烟13(17.11)11(14.47)0.19790.6564

1.2 方法

1.2.1 基因检测方法 抽取患者外周血,从中分离DNA,采用Taqman探针法对DNA标本中CYP2C9*3(1075A＞C)以及VKORC1(1639G＞A)等位基因进行检测、分型。

1.2.2 华法林服用方法以及凝血时间检测 观察组患者在第1～3天中,进行给药剂量定制,根据CYP2C9*3(1075A＞C)以及VKORC1(1639G＞A)等位基因型、年龄、身高、体重等因素,参考国际华法林药物基因组联合会(IWPC)中华法林预测模型计算公式,对华法林给药剂量进行确定。对照组患者,在第 1～3天中,根据院内临床惯例,确定华法林给药剂量为3 mg/d。从第4天开始,所有患者均以INR结果以及临床经验对华法林用药剂量进行调整,对患者进行 3个月随访,定期进行INR测定,在治疗期间,可根据临床实际需求进行额外临床随访以及INR测定。目标INR定义为2.0～3.0。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组患者INR治疗范围内百分比,INR治疗范围为2.0～3.0。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

观察组患者治疗3个月、治疗1～4周、治疗5～ 8周时的INR治疗范围内百分比分别为(64.6±16.6)%、(51.9±19.2)%、(69.3±22.6)%,高于对照组的(58.1± 17.5)%、(42.4±19.4)%、(61.4±23.3)%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组患者治疗9～12周时的INR治疗范围内百分比比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见 表2。

表2 两组患者INR治疗范围内百分比比较(±s,%)

表2 两组患者INR治疗范围内百分比比较(±s,%)

注：与对照组比较,aP＜0.05

时间观察组(n=76)对照组(n=76)tP治疗3个月 64.6±16.6a58.1±17.52.3490.020治疗1～4周 51.9±19.2a42.4±19.43.0340.003治疗5～8周 69.3±22.6a61.4±23.32.1220.036治疗9～12周72.5±20.570.6±26.40.4960.621

3 讨论

华法林属于香豆素类抗凝血药,在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用［7,8］。因此,不能作为体外抗凝药使用,体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效,起效后作用和维持时间亦较长［9,10］。主要用于防治血栓栓塞性疾病。目前,在临床中华法林是最常用的抗凝血药物之一,其在心房颤动、深静脉血栓以及肺栓塞患者的治疗中应用广泛［11,12］。但是受到患者个体间剂量要求,抗凝效果的差异影响较大。华法林制剂是由R-以及S-华法林外消旋混合物组成,其中S-法华林其抗凝活性较高,起主要抗凝作用,通过抑制维生素K环氧还原酶亚单位1,对维生素K的再生作用进行抑制,实现抗凝作用［13,14］。并且在体内经CYP2C9代谢,转化为6-以及7-羟基代谢物后失活,CKORCI以及CYP2C9的基因多态性会对酶的活性产生影响,进而影响华法林的临床抗凝效果。因此,针对基因型华法林的抗凝治疗方案进行深入分析,对于临床治疗具有积极意义［15］。

本次研究结果显示,观察组患者治疗3个月、治疗1～4周、治疗5～8周时的INR治疗范围内百分比分别为(64.6±16.6)%、(51.9±19.2)%、(69.3±22.6)%,高于对照组的(58.1±17.5)%、(42.4±19.4)%、(61.4± 23.3)%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。通过基因引导给药,观察组华法林治疗患者其起始剂量能够有效增加INR治疗范围内百分比,并且降低过度抗凝的发生率,使治疗性INR所需时间缩短。通过基因检测指导华法林抗凝治疗方案,有效降低过度抗凝(INR＞3.5)的风险,降低了达到治疗INR所需时间。此外,借助药物基因型模型,对临床华法林抗凝治疗进行指导,其能够明显改善华法林抗凝治疗的有效性,使得整个治疗过程均处于治疗安全性监测范围内［16］。

综上所述,在临床中,基因引导型华法林给药治疗在降低过度抗凝风险,减少达到治疗INR所需时间指标上优于传统给药方法,提高患者抗凝治疗的安全性、有效性,临床可行性价值高。值得注意的是,目前在临床中,基因检测指导技术及其相关联研究仍然处于初始阶段,在其普及、应用过程中,仍然需要借助大量的对照、分析试验进行进一步研究,因此,随着医学技术的进步,种族人群基因信息的逐步完善,在药物基因学模型中,借助基因检测指导抗凝药物用药,其治疗规范性将进一步完善,使得基因技术、抗凝治疗技术进入一个全新的阶段。