磁共振成像对结缔组织病中心脏受累的研究进展

赵振远，刘挨师，高阳，班超，徐艳秋，杨晓光

内蒙古医科大学附属医院 影像诊断科，内蒙古 呼和浩特 010059

引言

结缔组织病（Connective Tissue Disease，CTD）包括系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、结节性多动脉炎（Poly Arteritis Nodosa，PAN）、系统性硬皮病（Systemic Scleroderma，SSc）、干燥综合征（Sjögren Syndrome，SS）、特发性炎性肌病（Idiopathic Inflammatory Myopathy，IIM）以及混合性结缔组织病（Mixed Connective Tissue Disease，MCTD）等，是自身免疫系统病变导致多个系统结缔组织发生慢性炎症性病理改变的一类疾病，其中心血管系统是CTD 患者累及的主要系统之一[1-2]。在CTD 患者中，心血管受累的概率很高，但其心血管系统受累的早期临床症状一般不明显，晚期却常出现冠状动脉粥样硬化、心律失常、心包炎、心肌梗死等心脏损伤逐渐加重的临床表现，故临床需要一种能对其早期预警及程度评价的检查方法。

如今临床上评估CTD 患者累及心脏的方法有实验室检查、超声心动图、心电图、放射性核素心肌显像以及心血管磁共振成像（Cardiovascular Magnetic Resonance，CMR）等。实验室检查、心电图等检查对心脏损伤有重要意义，但对心脏形态及功能等方面的评价具有局限性[3]。超声心动图是临床实践中的一线诊断工具，但其图像质量比较依赖于患者的声窗与操作员的专业知识。单光子发射计算机断层成像用途广泛，但却无法检测到CTD 中常见的小型缺血性或纤维化病变[4]。CMR 是用于评估CTD 患者的心脏受累的理想成像模型，因其可以同时评估心脏功能[5]，并表征心肌组织，提供水肿和纤维化信息[6]，同时还能够在这些患者中鉴定早期脑血管疾病。此外，CMR 与其他成像模式相比具有高空间和时间分辨率的独特优势，也能够诊断其他成像方式错漏的病理生理现象，例如，心肌水肿/炎症，潜在血管炎和心肌纤维化[7-8]。本文旨在总结近年国内外CMR 技术的发展与应用，并提出存在的问题与未来研究思路，以期为临床CTD 患者累及心脏的诊断及治疗提供参考价值。

1 CTD心脏受累的机制和主要临床表现

目前，由于CTD 累及心脏的病理机制较为复杂，故尚无统一的论调，但大多数研究表明，其心脏受累的机制与组织慢性炎症、自身免疫系统失调相关[9]。在正常情况下，身体免疫系统的功能是防御感染并帮助修复组织损伤，自身抗原不被免疫系统识别为外来物。在CTD 患者中，免疫系统失去对某些自身抗原的耐受性，开始对其进行攻击[10]。当其累及心脏时，心脏中不同结构会因源于炎症浸润、免疫复合物的沉积，以及补体级联反应的激活而造成损伤。目前已知，与一般人群相比，患有自身免疫性疾病患者的动脉粥样硬化会显著加速[11]，且斑块破裂后的血栓栓塞现象也是心血管疾病的重要病因之一[12-13]；此外，慢性炎症会激活表达不同表面分子模式的内皮细胞，从而获得促血栓形成表型[14]。随着疾病累及心脏加重，实验室检查可出现心肌酶（CK、CK-MB、LDH）、心梗两项（Mb、TnT-hs）等相关指标的升高，心血管系统会出现心包炎、心肌炎、心肌纤维化、瓣膜病变、心律失常以及冠脉病变等临床表现[15-16]。然而，心脏受累的临床症状并不典型，并且可能被误认为潜在的全身疾病的迹象，而不是心脏受累的。因此，重视CTD 患者心脏的早期受累及受累程度，对CTD 的预防和治疗有重要意义[17]。

2 CMR常用技术

CMR 中常用的技术包括“亮血”平衡稳态自由进动序列、“黑血”快速自旋回波序列、心肌延迟强化（Late Gadolinium Enhancement，LGE）、T1mapping、T2mapping、细胞外容积(Extracellular Volume，ECV)、CMR 特征追踪技术（CMR Feature Tracking，CMR-FT）以及人工智能（Artificial Intelligence，AI）。

“亮血”序列可以拍摄整个心动周期中的心脏运动图像，经软件后处理后，可以得到射血分数、每搏输出量以及心室舒张末期/收缩末期容积等心功能参数[18]，从而评估高精度和再现性的心脏功能，并且已被认为可以精确地评估收缩性生物功能。“黑血”序列是用来评估心脏形态结构最常用的脉冲序列，通过在血池与心肌之间提供高对比度来突出心肌结构、形态及信号，对于心脏肿瘤的表征、心包炎、心肌炎和血管结构有良好的评估价值。

LGE 可评估心肌损伤和心肌纤维化，特别是局灶性的病变。经软件后处理可分辨LGE 分布及定量LGE[19]。在临床应用方面，LGE 是心肌梗死和瘢痕形成的最佳评估方式。该技术的高空间分辨率的透壁性和分布模式是区分缺血性心脏病、非缺血性心肌病以及心肌炎的独特方法。另外，LGE 的心肌分布模式也有助于区分不同的心肌病[20]。

T1mapping 主要评价参数包括心肌初始T1值、增强后T1值和ECV[21]。心肌T1值的提高，可发生在心肌纤维化、心肌炎以及心肌梗死中。量化弥漫性纤维化最可靠的参数是ECV[22]，通过软件后处理可计算出ECV，并且可以得到ECV map，其在评估心肌水肿、缺血和纤维化方面具有重要意义。T2mapping 中T2值的增大主要与心肌水肿或炎症有关[23]；因此急性心梗、心肌炎、结节病以及心脏移植免疫排斥反应过程均可导致T2值增大，从而无创评估心肌水肿相关疾病、明确水肿范围及程度、鉴别可挽救心肌，有利于临床诊断[24-25]。

CMR-FT 是一种追踪心肌运动的定量后处理技术，与成像方式无关，无须注入对比剂，通过后处理软件勾画出图像上的心内膜、心外膜，再通过计算得出心肌应变（径向应变、纵向应变、圆周应变）和应变率等参数，从而定量评估心功能。

AI 也已经融入CMR 各个领域，如通过深度学习算法对左、右心室射血分数和心室质量进行测量，以及心肌图像的划分、心脏功能评价等；近来，一种结合了AI 的新CMR 技术，虚拟原生增强（Virtual Native Enhancement，VNE）也引起了人们的关注[26]。

3 CTD累及心血管系统中的CMR影像学评估

CTD 累及心血管系统后会导致心脏的心肌、心包等多种组织的病变与损伤，CMR 可以对心脏组织的损伤进行定性、定量以及功能性等多方面的影像学评估。

3.1 心肌损伤

3.1.1 心肌的灌注缺损

心肌灌注缺损可见于SSc、SLE、RA 等CTD 中，是心肌缺血（心内膜下、冠状动脉分布）等组织损伤的重要影像学表现。Ishimori 等[27]使用心肌灌注和定量心肌灌注储备指数等技术，评估SLE 患者在未患有阻塞性冠状动脉疾病的条件下，发生心肌缺血的情况，研究发现，SLE 患者发生心肌缺血情况较为多见（发生率44%），多表现为心内膜下环状灌注缺损。这一发现提示SLE 会累及冠状动脉微血管功能障碍，从而导致心肌缺血的发生。SSc在早期可单独或同时影响心内膜、心肌、心包等组织，导致患者死亡率增加[28]。Schicchi[29]等通过对比增强CMR 来分析首过灌注图像（低强化区域表明灌注缺损）和延迟图像（持续强化表明心肌组织纤维化），发现心肌灌注缺损发生在SSc 的早期阶段，这表明心肌缺血、缺氧可能是SSc 心肌异常的开始，随着疾病的进展，心肌逐渐发生纤维化。目前，在CTD 心脏受累的患者中，CTD 疾病是影响冠脉微血管功能障碍的重要因素，从而导致心肌的缺血缺氧，使受损心肌在CMR 中出现灌注缺损。近来，研究发现部分CTD 患者在心脏受累早期就会出现心肌的灌注缺损[29]，故CMR中心肌的灌注缺损不仅可以评估心脏受累的情况，也可作为早期心肌受损的参考指标之一。

3.1.2 心肌的延迟强化

心肌的延迟强化可发生于SSc、SLE、RA 等疾病中，可有效识别心肌梗死、心肌炎症、心肌纤维化并评估其严重程度，反映有无微循环障碍或心肌内出血，尤其是局灶性病变[30]；且利用软件后处理定量评测LGE 大小和LGE 分布的定位可以用来评估患者的疾病风险，预后和改善治疗策略[31]。一项对亚临床性SSc 患者展开的研究表明[32]，其中具有心肌炎症以及局灶性和弥漫性纤维化的患者占比约21%，且具有非缺血性的LGE。有研究[33]发现在SSc 患者中心肌纤维化常伴有微血管损伤，并且在多达45%的病例中左室射血分数降低，具有微循环障碍。目前，研究发现不同CTD 患者的LGE 区域与形态也有所区别，如在Tzelepis 等[34]的研究中，66%的SSc 患者检测到LGE 区域总是在中壁，以线性模式为主，其分布具有非冠状动脉走行区域的特征，优先位于左心室的基底和中间段。其他风湿性疾病中LGE 区域的不同原发定位如下：SLE-LGE 常发生于左室后外侧壁的心外膜和心肌中层，并表现出不同的形态；PANLGE 的位置表现为涉及整个左室壁，呈现出不同形态；以及RA-LGE 发生在左室后外侧壁的中间肌层，大多呈条状。目前，LGE 可以对CTD 疾病的心脏受累进行有效评估，并且部分研究发现其可以识别早期及亚临床性的CTD 累及的心脏损伤[32]；且其延迟强化好发的心肌节段及部位具有一定特征性，可为不同CTD 的心肌受累范围及鉴别提供一定的临床价值。

CMR 的影像评估结合临床指标对疾病的严重程度及治疗更具有临床意义。最近一项涉及无症状SSc 患者的研究表明，心肌纤维化（由LGE 在CMR 上鉴定）与唾液腺病灶评分（≥3 分）独立相关[35]。此外，与LGE 阴性患者相比，LGE 阳性患者的左心室质量指数和左心室舒张末期体积更高，表明淋巴细胞浸润至唾液腺的程度越强，发生心肌浸润、水肿和纤维化的机会就越大[36]。在另一项研究中，对已知无冠脉受累的SLE患者，可检测到肌钙蛋白释放，其浓度平均高于非SLE对照组；且与急性冠脉综合征患者的表现不同，大多数SLE 患者的肌钙蛋白水平仍低于急性冠脉综合征阈值（＞30 ng/L），表明与急性冠脉综合征患者相比，SLE 患者心肌损伤的总心肌坏死量大幅降低。这一差异通过对比冠状动脉血管区域与非冠脉走行的LGE 缺血模式而进一步明显[37]。以上研究表明，通过结合CMR 和临床指标，对临床上评估CTD 患者的心肌受累程度、区分心肌受损的病因以及治疗方案的制定有重要意义，且目前相关研究较少，可以作为下一阶段研究的参考方向。

目前，一种结合了AI 的新CMR 技术，即VNE[26]，有望成为对于CTD 累及肝、肾功能受损的患者而无法进行LGE 的替代技术。VNE 对比传统的LGE，不需要造影剂，可以重复成像；且在病变的分布和定量方面与LGE 高度一致，图像质量明显提高。虽然目前此项技术只在肥厚型心肌病中得到验证，但未来有望将VNE 的应用范围扩展至更广泛的心脏病。对于CTD 多脏器受累的患者，VNE 可以避免在连续CMR 扫描中重复使用钆造影剂来监测疾病进展，以期为临床提供更灵敏、更可靠的心脏受累的程度及进展情况。未来VNE 技术有可能改变CMR 成像的现有模式，因为它可以实现扫描更快、成本更低且无对比剂的CMR 扫描，从而能够频繁监测心肌组织变化。

3.1.3 心肌的定量评估

CMR 的心肌定量评估技术不仅对心肌水肿、心肌炎症有良好的识别作用，对心肌水肿范围、心肌纤维化的早期检测和评价心肌损伤的严重程度也有很高的参考价值。一项研究通过T1mapping、T2mapping 等技术评估无已知心脏病的年轻RA 患者的心肌，在39%的年轻RA 患者中发现心肌水肿的CMR 表现[38]。2018 年JACC 主刊更新了CMR 诊断心肌炎的路易斯湖标准，去除了早期灌注增强指标，将对水肿敏感的CMR（T2加权成像或T2mapping）和至少1 个基于T1的组织表征技术相结合，可显著提高急性心肌炎的诊断准确度[39]。Zhang 等[40]使用T2mapping 等技术，发现在亚临床性SLE 患者中，存在异常的心肌T2值，即在SLE 疾病活动度较低的情况下，也提供了弥漫性心肌水肿和炎症的证据，研究表明，通过这种新颖的定量和高度可重复的非侵入性技术，即使在患有非活动性疾病的SLE 患者中，也可以检测到低度心肌炎症。一项相关试验已证实T1mapping 参数可用来检测SLE 亚临床心肌损害，其与疾病活动性和病程无相关性[41-42]；另外一项研究[43]中，对SSc 患者进行T1mapping 和ECV 的定量评估，发现患者并无心脏受损的临床表现，却在CMR 中发现心脏受累，包括慢性心肌炎症以及局灶性和弥漫性心肌纤维化。在CTD 患者中，一些早期、亚临床性的心脏受损表现往往不明显，但有明显心脏损伤症状时，受累程度已经加重，为临床的治疗和预后增加了难度。CMR 对心脏的早期受累和受累程度都有良好的评估效能，可用于预防或减少CTD 疾病中的不良心肌进程，给临床提供一定的指导意义。

在被传统的LGE 成像所遗漏的弥漫性心肌纤维化方面，也可以通过ECV 来揭示，故对于SSc 患者早期的心脏受损，结合LGE、T1mapping、ECV 是好的预测方法，但局限性是要排除心肌炎带来的影响[44]。目前，越来越多的研究都证明T1mapping、T2mapping、ECV等定量参数已成为评价心肌受损程度范围的重要指标，也是评价CTD 早期累及心脏的主要参考指标之一。但心肌组织T1mapping 值可能随脉冲序列技术、场强和序列参数设置等软硬件条件而改变，故未来需要不同地区制定标准化的图像采集及后处理方法，得到相应的T1值，建立数据库，来解决这一方面的问题。

3.2 心包病变

心包病变具体的组织病变表现为心包炎、心包积液、心包增厚以及心包缩窄等。心包炎症的表现在RA 和SLE 患者中均较常见，在SSc、IIM 和PAN 中受累程度较小[45]。心包增厚最好通过“黑血”序列成像进行定量，急性或亚急性心包水肿/ 炎症可通过黑血序列及LGE 来识别[46]。LGE 上的心包增强为识别心包炎症提供了极高的敏感度（94%），已证明这是心包新生血管形成所造成的[47]。心包LGE 的范围也被证明可以决定或优化治疗管理策略，并可能预测更高的复发性心包炎发生率[48]。另外，Imazio 等[8]使用CMR 检测心包炎，结果均显示出较高的诊断准确度且识别复发性心包炎的高特异性（＞88%）。CMR 可以对评估患者是否存在心包增厚并对急性、慢性和复发性心包炎症有高敏感度，在临床上对CTD 患者心脏受累程度的判定及治疗和管理方面有重要参考价值。

3.3 冠脉病变

在SLE、IIM、RA 等患者中均可见冠脉受累，其表现的组织病变基础是冠状动脉的粥样硬化、狭窄、扩张以及管壁增厚。一项临床研究[49]表明，非阻塞性冠状动脉疾病患者及阻塞性冠状动脉疾病患者均存在冠状动脉微循环障碍，且运用CMR 电影序列可以在早期发现非阻塞性冠状动脉疾病患者舒张功能障碍。Kato 等[50]使用CMR 成功测量冠状动脉窦血流量和冠状动脉血流储备，研究发现，测量静息冠状动脉窦血流量是一种有效的非侵入性方法，用于对已知或疑似冠状动脉功能受损的患者进行风险分层，从而评估心脏受损的预后。Nazir等[51]研究发现冠状动脉磁共振血管造影术的最新技术可以在约10 min 的扫描时间内，以亚毫米分辨率对冠状动脉进行高分辨率成像，而无需造影剂。这项技术压缩了常规造影剂与扫描时间的成本，可应用范围也更广，对冠脉功能降低的诊断准确度和灵敏度进一步提高，有望对CTD 疾病导致的冠脉损伤及心脏受累进行早期的评估，但未来仍需要通过大型多中心评估来验证其临床效能。

3.4 心脏形态及功能异常

在CTD 患者心脏受累的过程中，心脏的形态和功能往往也发生改变，而CMR 是目前评估心室容积、全心和区部心肌功能的“金标准”。Deng 等[52]研究发现，当SLE 患者左室射血分数在正常范围内，其左室的心肌功能就已出现损伤。另一项CMR 研究[53]表明，在无症状RA 患者中检测到心肌变形、舒张功能障碍及血管功能受损。舒张功能的不良变化与较高的RA 疾病活动度相关，这表明严格控制RA 疾病活动度可以减轻舒张功能障碍的进展。

近年来，CMR-FT 通过径向、周向和纵向3 种方向的应变参数来评估CTD 患者的心肌应变和功能，对早期CTD患者亚临床心脏损害的灵敏度更高。Kersten等[54]通过CMR-FT 发现IIM 患者在射血分数正常的情况下，左心室质量变低，左心室整体径向、环向和纵向应变较低。Feng 等[55]通过CMR-FT 发现无明显左心功能障碍的PM 和DM 患者的早期心肌损害，此外，PM 和DM患者的心肌损害特征不同，PM 患者的心肌损害更严重。另一项研究表明纵向LV 峰值应变、收缩前左心室舒张期指数等可于早期发现左心室射血分数保留的IIM 患者的心脏受累[56]。此外，左心室应变参数可以反映左心室收缩功能障碍的严重程度。Bratis 等[57]发现在常规功能指标正常的心脏无症状SSc 患者中，CMR-FT 可识别左心室纵向劳损导致的纤维化和心肌梗死的亚临床表现。另一项结合CMR-FT 与LGE 的综合双心室心肌变形研究显示，心脏无症状SSc 的早期亚临床心脏受累，心脏常规评估正常[57]。早期发现CTD 心脏受累可以及时重新定向这些患者的管理，并可能通过改善生活质量和寿命来预防心脏损伤的进展，表明CMR-FT 在CTD 患者中识别心脏受累的重要诊断价值；另外，还可以评估双心室及双心房心肌的舒缩功能，给临床提供更多有价值的信息。但CMR-FT 检测CTD 患者心功能不全的预后价值有待进一步探讨；且目前提供该技术的厂家实行不同的量化标准，因此使用不同厂家的技术所测得的参数值可比性较差，未来需要建立不同数据库来解决这一问题。

AI 的引入，特别是使用卷积神经网络的深度学习算法，在CMR 领域的图像构建、心肌分割和心室功能分析等方面有望实现完全自动化及量化。一些研究将自动分割与手动获取的数据进行了比较，发现自动测量的准确度与人类专家的表现相当[58-60]。且近来的一项研究[61]，使用新的深度学习算法对右心室的容积和功能进行评估，结果表明新算法对右心室体积和右心室射血分数的自动分析准确度大大提高；但由于右心室的独特形态及较薄的心肌，目前的算法还无法完全达到投入临床使用的标准，仍需要人工矫正。目前，一些成熟的AI 已经可以为CTD 患者的心功能评价提供更客观和有效的结果，如对左心室的心肌分割及心室功能评估等方面，并节省了大量的后处理时间；但作为一项新的技术，AI 在CMR 中的应用目前仍处于起步阶段，许多方面有待开发，未来仍需要大量的实验去改进。

4 CMR在CTD心脏受累患者中的临床意义

CMR 可以用于CTD 患者的早期心血管诊断，包括炎症、冠脉病变、灌注缺陷以及弥漫性或局限性纤维化，即使这些患者无症状或症状不明显。在超声、放射性核素心肌显像等其他技术无法有效评估的心血管疾病的组织特征、进展程度、累及范围等方面，CMR 可以进行定性、定量评估，更加直观和客观地评价心脏损伤。CMR 对心脏形态及功能的评估比其他技术更加全面，受人为因素的影响更小，且具有可重复性、多参数性、高灵敏度，为临床提供更多的参考价值。由于全身性疾病对心血管系统的影响以及治疗药物对心血管造成的负担，CTD 患者需要进行长期心血管监测；CMR 可以识别高危患者、评估治疗效果及心脏的毒性相关副作用。目前一些无对比剂的CMR 技术，对CTD 累及肝、肾或无法耐受对比剂的患者负荷更小，且分辨率更高，未来能为临床医生在检测方面提供更多的选择。

5 总结与展望

CMR 作为一种非侵入性的检查工具，可以准确反映心脏受累的病变性质，例如，区分心肌炎症、纤维化、水肿等，并及早发现CTD 患者中早期累及心脏的无症状的心血管病变，评估心肌受累的严重程度，以指导临床治疗和疾病的预后；且不同的CMR 成像技术相互补足，真正实现了一站式扫描。但CMR 在一些方面也存在着不足，如扫描时间较长、磁共振机器机型不同导致部分定量参数的差别等。随着各项技术的不断发展，其今后的研究重心在于多定量参数，如T1mapping、T2mapping、ECV 等对CTD 患者早期心脏受累、受损程度以及疾病预后等方面的临床应用；且目前AI 融入，为CMR 在临床上的应用价值带来新的变革，也是未来的研究热门，但这还需要一段时间及大量的实验进行研究。