贝伐珠单抗胸腔注射对肺腺癌恶性胸腔积液患者VEGF、CEA水平及免疫功能的影响

胡巍 袁明霞 康艺

恶性胸腔积液（MPE）是晚期肺腺癌最为常见并发症之一，具有增长速度快、量大、血性居多等临床特点，会造成呼吸窘迫，对患者心肺功能、生存质量影响较大。针对肺腺癌MPE 患者，仍以联合含铂类的双药方案化疗为主，能够治疗原发病灶及胸腔内转移病灶，但治疗效果有限，少数患者治疗后病情仍无法有效控制[1-2]。贝伐珠单抗（BEV）是首个被美国FDA 批准用于治疗晚期肺癌的抗血管生成药物，可对血管新生进行抑制，阻滞癌细胞生长[3-4]。鉴于此，本研究将探讨BEV 胸腔注射对肺腺癌MPE 患者血管内皮细胞生长因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）水平及免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年10 月-2022 年1 月于新余市中医院治疗的88 例肺腺癌MPE 患者。（1）纳入标准：①肺腺癌经组织病理检查证实；②临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期；③MPE 经胸水脱落细胞学、B 超检查确诊；④预计生存期＞3 个月。（2）排除标准：①无法耐受BEV、化疗；②体力状况评分（PS 评分）＞2 分；③合并肺部感染；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并其他严重基础疾病。按随机数字表法将其分为对照组和观察组，各44 例。本研究获医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者采用彩超定位，留置胸腔导管，引流积液。对照组采用化疗联合BEV 静脉输注治疗。化疗方案：第1 天静脉注射500 mg/m2培美曲塞二钠[生产厂家：先声药业有限公司，批准文号：国药准字H20133216，规格：0.2 g（按C20H21N5O6计）]；第2 天静脉注射卡铂（生产厂家：云南植物药业有限公司，批准文号：国药准字H10950273，规格：50 mg），按照AUC=5 的剂量给药。BEV（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字S20190040，规格：100 mg∶4 mL）于化疗第1 天静脉输注1 次，剂量为7.5 mg/kg。观察组采用化疗联合BEV 胸腔注射治疗。化疗方法同对照组。于化疗第1 天经留置导管缓慢推注BEV 进入胸腔，剂量为7.5 mg/kg，推注1 次。注射完成后用10 mL生理盐水冲管，嘱患者卧床休息，2 h 内定时翻身，至少15 min 翻身1 次。两组均3 周为1 个周期，连续治疗4 个周期。

1.3 观察指标及判定标准 （1）临床疗效：治疗后4 周评估疗效，MPE 消失且维持时间≥4 周为完全缓解（CR）；MPE 减少≥50%且维持时间≥4 周为部分缓解（PR）；MPE 减少＜50%或增加＜20%为稳定（SD）；MPE 增加≥20%为进展（PD），疾病控制率（DCR）=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数[5]。（2）CEA、VEGF：采集两组治疗前、治疗后4 周的胸腔积液，离心取上清液，采用酶联免疫吸附法测定CEA、VEGF 水平，试剂盒由深圳迈瑞公司提供。（3）免疫功能：治疗前、治疗后4 周采集患者5 mL 空腹肘静脉血，以2 500 r/min 离心20 min，取上清液，采用Bri-cyteE6 型流式细胞仪（深圳迈瑞公司）测定CD3+、CD4+。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件分析数据，计数资料以率（%）表示，用χ2检验；计量资料用（）表示，用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 观察组男23 例，女21 例；年龄31～76 岁，平均（57.94±5.30）岁；体重指数（BMI）18.3～28.7 kg/m2，平均（23.46±1.08）kg/m2；临 床分期：Ⅲ、Ⅳ期各20、24 例。对照组男25 例，女 19 例；年龄29～78 岁，平均（58.22±5.17）岁；BMI 18.1～28.8 kg/m2，平均（23.55±1.13）kg/m2；临床分期：Ⅲ、Ⅳ期各18、26 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 临床疗效 观察组DCR 高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.328，P=0.038），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 CEA 及VEGF 水平 治疗前两组CEA、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组CEA、VEGF 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组CEA及VEGF水平比较（）

表2 两组CEA及VEGF水平比较（）

2.4 CD3+及CD4+治疗前两组CD3+、CD4+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组CD3+、CD4+均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组CD3+及CD4+比较[%，（）]

表3 两组CD3+及CD4+比较[%，（）]

3 讨论

肺腺癌是导致MPE 的主要原因，MPE 可导致患者出现胸痛、咳嗽及呼吸困难症状，影响患者日常活动[6-7]。肺腺癌MPE 患者往往已处于晚期，生存期仅3～12 个月，患者预后较差。目前肺腺癌MPE 主要以化疗、胸腔引流治疗为主，PC 化疗方案中卡铂能够对肿瘤细胞DNA 合成进行抑制，阻碍胸腔积液形成[8-9]。培美曲塞二钠可对细胞复制进行抑制，破坏细胞内叶酸依赖性代谢，对肿瘤细胞生长、增殖进行抑制[10]。虽然PC 化疗方案治疗肺腺癌MPE 可起到一定作用，但由于胸膜具有屏障作用，单纯化疗的整体效果并不理想[11]。

近年来抗血管生成药物受到了临床医师的关注，其可作用于肿瘤微环境，能够使已经形成的肿瘤血管退化，并可对肿瘤新生血管生成进行抑制[12-13]。BEV属于人源化VEGF 单克隆抗体，可通过结合VEGF，对血管内皮细胞生长进行抑制，对肿瘤内部血管新生进行阻断，以达到抑制肿瘤增殖、侵袭的作用，减少MPE[14]。杨婉玲等[15]研究中指出，BEV 胸腔灌注治疗肺腺癌伴MPE 有利于降低VEGF 水平，是治疗肺腺癌伴MPE 患者的有效方法。胸腔注射给药治疗肺腺癌MPE 尚无统一治疗规范，与静脉输注相比，BEV 胸腔注射可直接对肿瘤细胞进行杀伤，促使肿瘤细胞凋亡，刺激胸膜增生，从而对胸腔积液进行控制[16-17]。同时BEV 可对患者的机体免疫功能进行调节，缓解化疗毒副作用，减轻免疫抑制现象[18]。经研究发现，VEGF 能够通过局部分泌、合成、结合受体等作用，促使血管内皮细胞生长，是诱导血管新生的重要细胞因子；CEA 是一种广谱非特异性肿瘤标志物，CEA 与肺腺癌的发生、发展及MPE 的形成具有密切联系[19-20]。本次研究结果显示，观察组DCR 高于对照组，治疗后CEA、VEGF 水平均低于对照组，CD3+、CD4+均高于对照组（P＜0.05），提示与BEV 静脉输注联合化疗相比，BEV 胸腔注射联合化疗治疗肺腺癌MPE 能够减少MPE，降低VEGF、CEA 水平，改善患者免疫功能，提高DCR。这可能与BEV 胸腔注射可避免胸膜的屏障作用、作用直接、药效持久有关，故而有利于控制患者病情，提高治疗效果。

综上所述，BEV 胸腔注射可降低肺腺癌MPE患者的VEGF、CEA 水平，提高免疫功能，减少MPE，是治疗肺腺癌MPE 的一种有效方案。