疏肝健脾方联合中医定向透药对乙型肝炎肝硬化患者肝脏硬度值、血清Ⅳ型胶原水平及凝血功能的影响*

奚 骏 胡晓凤 朱敏芳 金欲斌 杜秀萍 张银华 成 扬 陈建杰△

1.上海市浦东新区传染病医院肝科 (上海， 201299) 2.上海市浦东新区传染病医院检验科 3.上海市浦东新区传染病医院药剂科 4.上海中医药大学附属曙光医院肝病科

肝硬化是以弥漫性肝纤维化、再生结节形成为主要病理特征的慢性肝病，其发病原因颇多，其中以乙型肝炎病毒(HBV)感染最为常见。数据显示，全球30%以上肝硬化患者由持续HBV感染所致[1]。乙型肝炎肝硬化代偿期患者病情相对较轻，肝损害尚存在可逆性，如此时施以积极的干预，可有效控制或逆转肝硬化进展，降低患者罹患肝衰竭、肝癌的风险。针对此病代偿期患者西医尚无特效方法，多采用抗病毒、保肝药进行治疗，但长期大剂量应用易造成HBV耐药而致疗效受到影响，且副作用较大[2]。近年来，中医在本病治疗研究方面取得较大进展。中医学认为，肝硬化代偿期以肝气郁结、脾失健运为主，而临床上运用基于疏肝健脾的中药协定方可获得不错的效果[3]。除内服中药汤剂外，临床还常用外治法对该病进行治疗。中医定向透药是将中医传统外治方法与现代透皮技术结合而发展形成的一种新型治疗方法，其可利用脉冲等物理功能将中药分子快速转化成中药离子，定向作用于皮肤表层穴位或病灶位置，从而发挥良好的治疗效应。研究表明，中医定向透药较传统外治疗法的应用优势更为显著[4]。为此，本研究尝试将疏肝健脾方联合中医定向透药应用于乙型肝炎肝硬化治疗中，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选择上海市浦东传染病医院2021年1月至12月收治的84例乙型肝炎肝硬化患者，西医诊断参照《慢性乙型肝炎诊断标准(2015年版)》[5]有关标准，中医诊断参照《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识(2012年版)》[6]制定肝郁脾虚证诊断标准：主症：①胁肋胀痛；②精神抑郁；③纳差或食后胃胀；④倦怠乏力。次症：①口淡乏味；②便溏不爽；③嗳气；④乳房胀痛或结块；⑤舌脉象：舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉弦缓。符合主症①、②中的任1条+③、④中任1条，加次症2条，即可确诊。利用计算机软件生成随机数，将所有患者分成对照组(n=42)、研究组(n=42)两组。两组患者基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究符合医学伦理学要求。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：① 西医诊断为乙型肝炎肝硬化，且中医辨证为肝郁脾虚证；②年龄18～70岁；③近半年内未应用抗病毒药物、保肝药；④本研究征得患者本人知情同意。排除标准：①其他原因所致的肝硬化；②合并严重心、肺、肾等原发性疾病；③失代偿期肝硬化；④合并肝腹水、肝癌；⑤对受试药物过敏；⑥孕妇、精神异常者等特殊人群；⑦未严格遵医治疗。

1.3 治疗方法 两组患者均给予常规降酶、退黄治疗，同时结合实验室检测结果进行合理的抗病毒治疗。对照组患者运用疏肝健脾方，方药组成：苍术、炒白术、丹参各12 g，预知子、延胡索各9 g，鳖甲6 g。每日1剂，由本院代煎取汁400 ml，分装每袋200 ml，每日早晚各温服1袋，连续治疗6个月。研究组患者在对照组治疗基础上加用中医定向透药治疗，使用化瘀消癥散，中药组成：桃仁、三棱、香附各6 g，大黄10 g、冰片1 g。上药煎液(其中冰片磨碎加入)备用。采用郑州贵和医疗科技有限公司生产的定向透药治疗仪(豫食药监械(准)字2014第2260128号)，将纱布浸入温热的上述煎液内，以湿润不滴水为度。取出后覆盖于日月穴、期门穴、肝俞穴3穴，治疗仪电极正极置于日月穴、期门穴，负极置于肝俞穴，仪器启动后以患者可忍受为度。每次治疗30 min，每周治疗3次，连续治疗6个月。

1.4 观察指标 观察两组患者治疗前、治疗6个月后以下指标：①中医症状积分：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]对两组患者主、次症予以量化评定。按无、轻度、中度和重度主症依次计分为0分、2分、4分、6分，次症依次计分为0分、1分、2分和3分。主次症得分相加之和即为中医症状积分。②肝脏硬度值(LSM)检测：采用FibroScan 502瞬时弹性扫描仪对右腋前线及腋中线第 7、 8、9 肋间进行检测，均重复检测10次，以平均值作为LSM。LSM数值越大，肝硬化程度越严重。③肝纤维化指标检测：采用化学发光法检测Ⅳ-C型胶原(Col-Ⅳ)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)水平，试剂盒均购自郑州安图生物科技有限公司。④凝血功能检测：采用法国斯塔高compact全自动血凝仪对两组患者凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)进行检测。

1.5 疗效判定标准 治疗结束后，对两组患者疗效进行评价。显效：症状及体征基本消失，肝功能转为正常，中医证候积分较治疗前降低95%或以上；有效：症状及体征明显减轻，肝功能明显改善，中医证候积分较治疗前降低30%或以上未达到95%；无效：症状及体征未见减轻甚至加重，中医证候积分较治疗前降低在30%以下。将显效、有效视为治疗有效，计算治疗总有效率。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效 见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分变化情况 见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较

2.3 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标变化情况 见表4。

表4 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.4 两组患者治疗前后凝血功能变化 见表5。

表5 两组患者治疗前后凝血功能比较

3 讨论

乙型肝炎肝硬化是一种由HBV引起的疾病，发病早期患者仅有少部分肝细胞受损，因肝脏代偿能力较强，故其无明显症状出现。而当肝功能持续损害，超过自身代偿能力时，则可出现腹水、上消化道出血等症状，严重者可诱发肝衰竭、肝癌等并发症，可使患者身心健康受到重创，并致死亡风险增加[8]。目前，对于此病代偿期患者治疗原则是控制病情进展，防止失代偿性并发症出现。当前采取的西医疗法虽可起到一定疗效，但无法有效遏制病情进展，尤其是遏制肝纤维化，且易产生副作用。因此，应积极探索治疗该病的安全高效方法。

乙型肝炎肝硬化属于祖国医学“积聚”“胀满”等范畴，且诸多中医典籍对其病机做出较为细致的阐述。《灵枢·百病始生》曾载：“积之始生，得寒乃生……凝血蕴裹而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，认为积聚发生与气虚、血瘀有关。《丹溪心法·鼓胀》论述：“今也七情内伤，六淫外感……清浊相混，隧道壅塞……湿热相生，遂成胀满”，认为湿热蕴结、感络壅塞不通而成胀满。本院陈建杰教授认为，肝硬化是由于湿热疫毒侵体，发于肝胆，致肝郁气滞，疏泄失常，克伐脾土，致脾虚无以制水，木郁土壅，日久瘀血阻滞肝络，胶着难去而发为本病[9]。肝硬化发病早期以实证为主，主要表现为肝郁脾虚、瘀血阻滞，治宜以疏肝健脾、祛瘀通络为要。疏肝健脾方为本院医师结合前人研究及自身临床经验自拟的经验方，方中苍术燥湿健脾，炒白术补中益气、燥湿利水，预知子疏肝理气、活血止痛，鳖甲软坚散结，延胡索活血化瘀，丹参活血调经、祛瘀止痛。诸药合用，可达疏肝理气、健脾化滞、祛瘀止痛之功。除口服中药方剂外，中医外治方法在肝硬化治疗中亦常应用。牛艳艳等研究表明[10]，联合中药内服及穴位贴敷治疗乙型肝炎肝硬化的效果较为确切。中医定向透药疗法是利用非对称脉冲电场对中药分子施以定向的推动力，使中药中的有效成分更有效地渗透进入人体，靶向作用于病变部位而发挥疾病治疗作用的一种新型中医外治方法，因其与穴位贴敷等传统外治方法相比具有药物利用率高、显效迅速、药效持久等特点，近年来逐渐受到临床青睐[11，12]。本研究尝试对乙型肝炎肝硬化患者实施疏肝健脾方联合中医定向透药，结果提示采取本研究治疗方法取得疗效的效果更佳，对患者中医症状、LSM的改善效果更明显。究其原因是中医定向透药治疗过程中选取日月穴属足少阳胆经，胆之募穴，具有疏肝解郁、理气止痛的作用；期门穴属足厥阴肝经，肝之募穴，具有健脾疏肝、清热利胆的作用；肝俞穴属足太阳膀胱经，肝之背俞穴，具有疏肝利胆、降火退热的作用。3穴相合，可达健脾疏肝、理气止痛之效。而中频脉冲治疗技术将化瘀消癥散的药物成分导入皮下，经由经络传导直达肝、脾病所，可发挥调和气血、化瘀散结、疏通经络作用。因在此治疗过程中药物经皮肤直接渗透入机体内，可避免药物在胃肠道中受到酶的破坏和经肝脏时的首过效应，且不存在血药浓度峰谷现象，可在一定程度上弥补口服中药方剂的不足，进而获得更理想的疗效[13，14]。

COL Ⅳ、PC-Ⅲ均与肝纤维化病变程度密切相关，其水平愈高，患者肝纤维化程度愈高。结果提示采取疏肝健脾方联合中医定向透药疗法可对患者肝纤维化起到有效改善作用。分析其原因是两种中医疗法中的中药成分预知子、鳖甲、桃仁、三棱等可通过不同作用机制，如诱导肝星状细胞凋亡、抑制肝细胞脂质过氧化损伤、调节基质成分的合成与降解等发挥抗肝纤维化效应。研究表明，乙型肝炎肝硬化患者往往存在凝血功能障碍，且凝血功能障碍可随着肝功能损伤程度增加而加重[15]。本研究结果显示，治疗后研究组PT、APTT均明显短于治疗前及同期对照组。分析其原因与两种中医方法合用可更有效地改善肝脏微循环、抗血小板聚集有关。

综上所述，疏肝健脾方联合中医定向透药在乙型肝炎肝硬化治疗中应用，其疗效较为理想，可明显改善患者中医症状及凝血功能，显著降低肝脏硬度，有效减轻肝纤维化。