中医定向透药治疗糖尿病周围神经病变效果的Meta分析

谢学娟，李 芳，赵文静，刘 娜，张卿瑾，郭少凡，曹梦洁

甘肃中医药大学护理学院，甘肃中医药大学附属医院，甘肃730000

糖尿病是由多种因素共同作用引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病[1]，周围神经病变是糖尿病常见的神经系统并发症[2]，约半数糖尿病病人患有周围神经病变[3]，糖尿病周围神经病变(DPN)临床表现为远端对称性肢端感觉、运动功能障碍[4]。现行DPN的临床指南主要是在控制血糖的基础上给予对因对症治疗[5]，一线治疗主要为三环类抗抑郁药、加巴喷丁、普瑞巴林等，其他疗法主要为阿片类镇痛药及局部用药利多卡因等进行DPN病人的疼痛管理。随着中医学在慢性疾病研究中的不断深入，中医学对于DPN的防治效果逐渐凸显[6]。研究表明，中医定向透药疗法应用于DPN病人起效快、疗效稳定持久[7]，可提高神经传导速度，促进神经修复，改善下肢痿痹无力，是治疗DPN的主要措施之一[8]。因此，本研究通过Meta分析系统评价中医定向透药治疗DPN病人的临床疗效，以期为中医定向透药治疗DPN的临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究对象：明确诊断为DPN的病人，糖尿病分型、年龄、病程及性别不限。②干预措施：试验组在对照组治疗基础上采用中医定向透药疗法，透药处方、透药穴位、治疗时间不限，对照措施采用饮食、运动、药物等常规降糖方案。③结局指标：需至少包含下列一项指标，临床总有效率；中医证候积分；多伦多临床系统评分(TCSS)[9]；神经传导速度，包括腓总神经和正中神经运动传导速度(MCV)、腓总神经和正中神经感觉传导速度(SCV)。其中中医证候积分评价参照《中药新药临床研究指导原则》[10]，总有效率=(完全缓解例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。④研究类型：公开发表的中医定向透药治疗DPN的随机对照试验(RCT)，语种限定为中英文。

1.1.2 排除标准

①重复发表的文献；②无重要结局指标的文献；③原始数据缺失或无法换算的文献；④综述、讲座、个案报道及评述类文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science文献数据库。中文检索关键词包括：“中医定向透药”“中药离子导入”“中药定向透药”“中药定向导入”“定向透药” “糖尿病周围神经病变”“糖尿病末梢神经病变”等，英文检索词包括：“directional Chinese medicine penetration”“iontophoresis of Chinese medicine”“diabetic peripheral neuropathy”“DPN”。采用主题词与自由词相结合的方式检索，并根据不同数据库的检索要求进行调整，尽可能全面地收集符合纳入标准的文献，检索时限为各数据库建库时间至2022年5月30日。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献，并相互核对，有异议的文献与第3名研究者协商讨论解决。提取信息包括：①文献基本信息(作者、发表时间)；②试验组及对照组的样本量、干预措施、干预时间、结局指标。

1.4 纳入研究的质量评价

由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果，若出现分歧，由第3名研究者参与讨论确定结果。偏倚风险评价采用Cochrane 5.1.0手册推荐的RCT偏倚风险评估工具[11]，包括随机顺序的产生、随机方案的分配隐藏、对研究对象及干预者采取盲法、对结果测评者采取盲法、结局指标数据的完整性、选择性报告研究结果、其他方面的偏倚等7个方面。完全满足上述标准者为A级，部分满足为B级，完全不满足为C级。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。定性资料的效应指标选择比值比(odds ratio，OR)，定量资料的效应指标选择均方差(mean difference，MD)，计算其95%置信区间(95%CI)，以P<0.05为差异有统计学意义。若研究异质性较小时(P>0.05且I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若研究异质性较大时(P≤0.05且I2≥50%)，采用随机效应模型进行Meta分析，并进一步分析异质性来源，排除明显临床异质性后，如仅存在统计学异质性，采用随机效应模型合并效应量，否则仅行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索出相关文献96篇，根据纳入与排除标准逐层筛选后，最终纳入12项[12-23]RCT研究。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1，纳入的12项[12-23]研究全部为中文文献，涉及研究对象984例，其中试验组500例，对照组484例，3项[13-14，16]采用TCSS作为结局指标，6项[12，14-15，17，19-20]采用中医证候积分作为结局指标，10项[12，14-22]采用临床总有效率作为结局指标，4项采用MCV作为结局指标[14-16，21](其中4项采用腓总神经MCV，2项采用正中神经MCV)，5项采用SCV作为结局指标[14-16，21，23](其中5项采用腓总神经SCV，3项采用正中神经SCV)。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

本研究纳入的12项研究中，6项研究[14，16，18-20，22]采用随机数字表法进行分组，1项研究[13]采用就诊顺序分组，5项研究[12，15，17，21，23]仅描述为随机分组但未说明具体随机方法，1项研究[13]实施了分配隐藏，1项研究[12]进行了选择性报告，所有研究均未提及盲法，无其他偏倚。纳入研究质量均为B级，详见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险百分比图

2.4 Meta分析

2.4.1 TCSS

3项研究[13-14，16]报告了治疗后TCSS评分，共237例病人，其中，试验组118例，对照组119例。各研究间无异质性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中医定向透药治疗能降低DPN病人TCSS评分，差异有统计学意义[MD=-2.14，95%CI(-2.37，-1.90)，P<0.000 01]，见表2。

2.4.2 中医证候积分

6项研究[12，14-15，17，19-20]报告了治疗后中医证候积分，共524例病人，其中，试验组269例，对照组255例。各研究间存在异质性(P=0.07，I2=52%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中医定向透药治疗能降低DPN病人中医证候积分，差异有统计学意义[MD=-2.68，95%CI(-3.15，-2.21)，P<0.000 01)]，见表2。

2.4.3 临床总有效率

10项研究[12，14-22]比较了中医定向透药疗法和常规降糖方案对DPN病人的临床总有效率，共890例病人，其中，试验组453例，对照组437例。各研究间无异质性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示中医定向透药治疗能提高DPN病人临床总有效率，差异有统计学意义[OR=4.07，95%CI(2.77，5.98)，P<0.000 01]，见表2。

2.4.4 SCV

5项研究[14-16，21，23]报告了腓总神经SCV，共395例病人，其中，试验组206例，对照组189例。各研究间存在明显异质性(P<0.000 01，I2=88%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中医定向透药治疗能提高DPN病人腓总神经SCV，差异有统计学意义[MD=5.30，95%CI(3.01，7.59)，P<0.000 01]，见表2。分析其异质性来源可能与病程相关，去除2项病程最短与最长研究[16，21]后，各研究间的异质性降低(P=0.19，I2=40%)，分析剩余3项研究，结果显示，中医定向透药治疗DPN可平均提高腓总神经SCV 7.41 m/s，差异有统计学意义[MD=7.41，95%CI(5.60，9.21)，P<0.000 01]。

3项研究[16，21，23]报告了正中神经SCV，共237例病人，其中，试验组121例，对照组116例。各研究间无统计学异质性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中医定向透药治疗能提高DPN病人正中神经SCV，差异有统计学意义[MD=6.41，95%CI(5.38，7.45)，P<0.000 01]，见表2。

2.4.5 MCV

4项研究[14-16，21]报告了腓总神经MCV，共338例病人，其中，试验组176例，对照组162例。各研究间存在明显异质性(P<0.000 1，I2=89%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，中医定向透药治疗能提高DPN病人腓总神经MCV，差异有统计学意义[MD=5.12，95%CI(2.03，8.22)，P=0.001]，见表2。分析其异质性来源可能与病程相关，去掉2项病程最短与最长研究[16，21]后，异质性降低(P=0.22，I2=33%)，Meta分析结果显示，中医定向透药治疗DPN可平均提高腓总神经运动传导速度7.79 m/s，差异有统计学意义[MD=7.79，95%CI(5.89，9.68)，P<0.000 01]。

2项研究[16，21]报告了正中神经MCV，共180例病人，其中，试验组91例，对照组89例。各研究间无异质性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，中医定向透药治疗能提高DPN病人正中神经MCV，差异有统计学意义[MD=3.61，95%CI(2.30，4.92)，P<0.000 01]，见表2。

表2 中医定向透药治疗DPN效果的Meta分析汇总

3 讨论

3.1 中医定向透药治疗DPN的Meta分析

本研究共纳入12项RCT，评价中医定向透药治疗对DPN病人临床症状的改善情况。Meta分析结果表明，中医定向透药治疗在提高DPN病人临床总有效率、正中神经MCV、SCV及腓总神经MCV、SCV，降低中医证候积分、TCSS评分等方面均优于常规降糖方案，可推荐DPN病人选择使用。

3.2 中医定向透药治疗DPN的病因病机

西医认为DPN是由于长期高血糖、代谢紊乱和微血管改变共同作用形成[24]，西医治疗本病以控制血糖、改善循环、营养神经等对症治疗为主，但因其具有缠绵难愈、反复发作的特点，长期西医治疗往往会带来较大的毒副作用[25]。中医学将DPN归属“血痹”“痹证”“痿证”等范畴，病机为消渴日久，气阴两伤，阴阳气血亏虚，血行不畅，脉络痹阻等[26]，进而导致四肢麻木疼痛。中医定向透药治疗是集药疗、电疗、热疗为一体，通过电流对药物产生定向的推动力，从而使药物中的有效成分能够更加深入地渗透到皮下，循经感传，直达病所，提高治疗效果[27]，治疗所选的透药方、透药穴位以及仪器的频率、强度均可以根据临床需求进行调整，从而增加疗效。

3.3 中医定向透药治疗DPN的透药方及透药穴位

本研究纳入的12项RCT，使用的透药方大多为自拟方，透药功效及成分如下。①活血化瘀：刺五加、赤芍、川茸、丹参、当归、桃仁、红花、鸡血藤；②祛风除湿、散瘀止寒、理气止痛：延胡索、白芥子、透骨草、水蛭、川乌、草乌、川芎、伸筋草、秦艽。诸药合用，共奏温经通脉、活血化瘀、舒筋活络之功效[28-29]。纳入研究透药穴位虽不尽相同，但以足三里(8篇)、三阴交(5篇)、委中(4篇)、阳陵泉(2篇)、阿是穴(2篇)、涌泉(1篇)为主透药穴位。其中足三里属足阳明胃经，可补益脾胃、濡润宗筋；三阴交属足太阴脾经，可调和气血、活血化瘀﹑疏通筋脉[30-31]；委中属足太阳膀胱经，可理气止痛、舒经活络，改善DPN引起的四肢痿痹、倦重无力症状；阳陵泉为足少阳经合穴，可缓解四肢麻木痿痹[32]；涌泉穴属足少阴肾经，可行补肾滋阴纳气之功效。足三里和三阴交是治疗DPN的核心组合[33]。诸穴相互配合使用可调节气血、通经活络，改善DPN不适症状。

3.4 中医定向透药治疗DPN的安全性评价

纳入研究无法准确评估中医定向透药治疗DPN的安全性，只有2项研究[13-14]进行了安全性评价，结果显示所有研究对象均未出现皮肤过敏、消化道反应及神经症状等不良反应。DPN病人由于感觉神经损伤引起感觉迟钝及温度觉减弱，自主神经损伤引起泌汗神经功能异常，导致皮肤干燥，出现瘙痒及皲裂[34]。中医定向透药疗法为外治疗法，直接接触病人皮肤，存在不同程度的安全隐患。进行中医定向透药疗法应合理控制治疗时间、频率、强度，并及时观察病人局部皮肤和反应。为谨慎对待中医定向透药疗法的应用和推广，今后在开展中医定向透药疗法的研究时也应将各种不良反应纳入，以评价中医定向透药治疗DPN过程中的安全性问题。

3.5 研究的局限性

①纳入研究的病人均符合DPN诊断标准，年龄范围存在差异，未对疗程限定，可能会增加评价指标的异质性，对分析结果产生影响；②纳入研究中，中医定向透药疗法的透药成分、透药穴位、干预频次、强度及疗程不完全相同，可能存在一定的临床异质性；③纳入研究干预时间较短，结果只能反映中医定向透药治疗对DPN的短期疗效，还需要更多大样本、多中心的长期临床RCT来验证；④纳入部分研究未明确报道或未实施分配隐藏、盲法及存在退出/失访情况，存在选择、实施、测量等偏倚；⑤纳入的研究均为中文文献，影响结果的外推性，可能与中医定向透药疗法的应用主要局限在国内有关。

4 小结

当前证据表明，中医定向透药治疗能提高DPN病人的临床总有效率，提高正中神经MCV、SCV以及腓总神经MCV、SCV，降低中医证候积分，降低TCSS评分，有效改善病人的临床症状。受纳入研究数量和质量的限制，本研究部分结论尚待更多高质量研究予以验证。