基于CNKI数据库中医药治疗肝纤维化相关研究的可视化分析*

郭紫薇 张嘉鑫 李 硕 靳 茜 叶永安△

1.北京中医药大学东直门医院 (北京， 100700) 2.北京中医药大学

肝纤维化是现代医学提出的概念，是慢性肝病发展过程中常见的病理组织学变化[1]，可见于肝炎病毒、酒精、药物、血吸虫等原因引起的大多数慢性肝病[2]，主要由于肝脏细胞外基质如胶原、糖蛋白和蛋白多糖等的弥漫性过度沉积和异常分布而形成[3]。中医古籍中虽无肝纤维化的具体称谓，但与中医病证如“黄疸”、“积聚”、“胁痛”等有着相似的病理变化[4]和临床表现[5]。据此，现代医家将肝纤维化多按“积聚”来认识，并多属“积聚”范畴之“积证”，因其病位在肝，缠绵难愈，故为“肝积”或“肝着”之病[6]。中医学认为，肝积的形成是内外因相互作用的结果，外感湿热疫毒、内因酒食、情志等导致肝失疏泄、脾失健运、气血津液代谢失调，湿热疫毒内蕴，气滞瘀血阻络，本虚标实交织而发为肝积[7]。肝纤维化如不早期治疗，可发展为肝硬化，最终发展为肝癌。因此，抗肝纤维化治疗对防治肝硬化及肝癌具有重要意义。中医药经过长期临床实践，形成了以辨证论治为特征的肝纤维化及其相关疾病诊治经验，产生了抗肝纤维化的中成药与有效经验方[8]，一定程度上能延缓甚则逆转肝纤维化的发展[9]。本文通过建立在CiteSpace软件基础上的知识图谱方法对中医治疗肝纤维化领域既往研究文献进行系统归纳分析[10]，揭示其动态发展规律，寻找目前存在的问题，从而探讨肝纤维化中医治疗的未来发展方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源与策略 计算机检索中国知识基础设施工程(CNKI)数据库中医药治疗肝纤维化的相关文献。检索方式为 “主题”(精确)，检索策略为“中医” OR“中医药”OR“中草药”OR“中药”OR“中成药”AND“肝纤维化”，检索时间为建库至2021年7月22日。共检索出相关文献1 994篇，经人工排除会议通知、名医介绍、征稿通知、广告、及明显主题不相关的文献，最终得到1 115篇有效文献。

1.2 数据转化 将最终纳入研究的文献以Refworks的格式导出，保存文件名称格式为download_***.txt格式，并将文献导入CiteSpace 5.8.R1进行数据转换。导入的数据文件中包含文献作者、发文机构、题目、期刊名称、摘要和关键词等信息。通过CiteSpace内置的CNKI数据转换器转化为软件可识别的数据格式。

1.3 软件设置 本研究使用工具软件CiteSpace.5.8.R1进行数据可视化处理。CiteSpace全称Citation Space，中文译名引文空间，是一款由陈超美教授开发，通过Java程序，已在科技论文中广为应用的可视化分析软件[10]。它基于科学计量学、数据和信息可视化技术，通过分析文献的潜在知识来呈现知识的结构、规律和分布等情况，得到科学知识图谱(Mapping knowledge domain，MKD)[11]。软件分析的参数设定：Slice=3，Selection Criteria选top N=50，Pruning选Pathfinder。节点类型分别设置为Author、Institution和Keyword，分3次绘制可视化图谱进行分析。

2 结果

2.1 发文量可视化分析 文献发文量的变化能够反映一个领域的发展状况及未来的研究趋势[12]。从图1可知，1 115篇相关文献发表时间跨度为1988～2021年，相关文献最早出现在1988年，发表文献1篇。1998年发文数量达22篇，2016年达峰值65篇，2010年发文数量有所回落，此后发文量趋于平稳。

图1 中医治疗肝纤维化研究文献总体年度分布

2.2 作者合作可视化分析 通过应用CiteSpace5.8.R1软件对中医治疗肝纤维化研究文献作者合作网络进行共现分析，绘制出作者合作网络图谱(图2)，其中节点数321个，连线数500条，网络密度为0.009 7。刘平发文量最高为34篇，发文量≥10篇的作者有8人(表1)，中心性取值范围在0～1之间，被用于衡量节点在网络中重要性的指标。本研究的中心性达到0.01的作者有7人，其中刘成的中心性为0.02。研究作者中，以刘平、刘成海、徐列明等团队为中心，与其他团队的节点连线较多。而其他团队以团队内合作为主，如田德禄、陈芝芸等团队。图谱中散落的独立节点显示出一部分学者独立进行科学研究，还有一部分学者以两两合作的方式进行研究，前者如王振常，后者如姜妙娜和贾玉杰之间[13]。各团队的研究侧重点各有不同，如王振常团队主要研究中药治疗肝纤维化的作用机制与疗效观察[14]。刘成海团队主要侧重于肝纤维化的诊断和实验基础研究，且对中医逆转肝纤维化有着独到的见解与认识[9,15]。

图2 中医治疗肝纤维化的作者网络共现图

表1 发文量频次≥10的作者列表

2.3 机构合作可视化分析 利用CiteSpace5.8.R1软件绘制中医治疗肝纤维化研究相关文献的发文机构共现图谱(图3)，并将发文频次≥8的研究机构见表2。图谱中每一个圆代表一个机构，每个节点间的连线粗细代表机构间的合作强度。图谱中节点数131个，连线数59条，网络密度为0.006 9。图谱中可以看出中医治疗肝纤维化的研究机构主要是中医药大学及其附属医院和研究所，中医药治疗肝纤维化的研究高产机构有广西中医药大学、上海中医药大学肝病研究所。其中，中心性为0.01研究机构为上海中医药大学肝病研究所、上海中医药大学曙光医院等。

图3 中医药治疗肝纤维化的机构网络共现图

表2 中医治疗肝纤维化发文频次≥8的研究机构

2.4 关键词可视化分析

2.4.1 关键词共现分析 运行CiteSpace5.8.R1软件共形成关键词节点230个，连线293条，网络密度为0.011 1。节点大小反映关键词出现频率高低，热点关键词按频数由高到低分别为肝纤维化、中医药疗法、慢性乙型肝炎、肝硬化、中医药、肝星状细胞、恩替卡韦、中药复方等。表3显示，“肝纤维化”“慢性乙型肝炎”等词频次分别为786和89，其中中心性分别为 0.45和0.12。频次大于30以上的关键词共有11个。见图4。

表3 中医治疗肝纤维化频次≥30的关键词列表

图4 中医治疗肝纤维化的高频关键词共现图

2.4.2 关键词聚类分析 在关键词共现知识图谱的基础上对中医治疗肝纤维化进行聚类分析，可以得到与之相关的12个研究方向，分别是中药抗纤方、中药治疗、抗肝纤维化、乙型肝炎、随机平行对照研究、肝纤维化/中医药疗法、肝硬化/中医药疗法、肝纤维化、中草药、转化生长因子、网络药理学、失笑散、肝心宁。由此可知聚类多以本领域疾病名、相关病因病理机制、研究手段、相关中药复方等命名。由图5可知，中医治疗肝纤维化聚类效果好，网络结构显著，可信度高(Q=0.839 5>0.3；M=0.897 2>0.5)。聚类标识了该研究领域的知识结构基础以及其动态演进的过程：如 “#3乙型肝炎”中包含安络化纤丸、恩替卡韦、中医药治疗、软肝冲剂等[16]。“#10网络药理学”中包含作用机制、原位杂交、肝力克、中药单体等。

图5 中医治疗肝纤维化关键词聚类分析图

2.4.4 关键词突现词 通过对中医药治疗肝纤维化研究领域内关键词突现分析(图6)，主题词变化频率较高的是恩替卡韦(9.21)和中医药疗法(8.58)。同时，根据年份显示1988年开始中医抗肝纤维化的相关研究；2013年主要集中于对恩替卡韦、慢性乙型肝炎、中西医结合、扶正化瘀胶囊等进行研究，并持续至今。

图6 中医治疗肝纤维化的前20个关键词突现表

2.2.5 关键词共现时区图分析 将关键词根据年份分析，1988～2021年以3年为一个时区划分，绘制关键词共现时区图(图7)。1993～1997年主要在于对中药或中药复方抗肝纤维化的临床观察；2003～2007年则更注重对肝纤维化的生物分子机制进行探究以及对相关肝纤维指标进行动态观察；2008～2012年突现词“中西医结合疗法”、“慢性乙型肝纤维化” 、“酒精性肝纤维化”等。

图7 中医治疗肝纤维化的关键词共现时区图

3 讨论

本研究通过图谱的方式直观展现了30年来中医治疗肝纤维化相关研究的整体情况和研究热点。从年发文量来看，中医治疗肝纤维化相关研究的发文量总体呈波动增长趋势，虽然年发文量不多，但该领域的发展日趋成熟。笔者认为，其主要原因可能在于肝纤维化的中医治疗等研究逐渐受到关注，已经取得的研究成果为研究者们提供了新的思路，同时肝纤维化与中医的病因病机联系得以广泛阐释，使相关研究能够得到更大的理论拓展；其次，随着肝纤维化检测手段和技术的提升以及中医对于“肝积”证型、证素、量表的完善和确立，也可使研究者们能够从临床基础实验、生物分子机制等方面更深入地探讨中医治疗肝纤维化。

在本研究领域中，发文量最高的是刘平团队。频次较高的研究机构有广西中医药大学，上海中医药大学肝病研究所等。各研究机构内部合作比较频繁，中医药大学及其附属医院和研究所是研究中医治疗肝纤维化的主要力量。但不同团队之间合作还不够密切，地域相对分散，本领域仍缺乏深度合作及信息交流。因此，更好地加强各研究者、研究机构的合作交流，实现信息更好的流通，创新研究方法或许是解决当前研究瓶颈期的突破口之一。 随着肝纤维化的中医病因病机及其辨病依据的不断完善，以中西医结合探索病证关系的研究逐渐成为热点和关键。众多学者在继承创新的基础上将现代医学诊断与辨证论治相结合,同时通过数据挖掘等研究手段对名医各家自身的长期临床经验进行整合，对肝纤维化的证候进一步总结和完善[17,18]。其次，基于现代循证医学和统计学研究方法的文献回顾研究或大样本的临床横断面研究，为肝纤维化证候的规范研究提供了可能。同时，现代生物学研究手段如细胞、分子等的飞速发展，免疫学、病毒学体系的不断完善，为中医证候实质或客观指标的研究开启了新的篇章。由此，将肝纤维化中医证候与血清学标志物等客观生物指标进行关联，对于丰富和创新肝纤维化中医证候理论，形成更加客观化的证候诊断，进而指导临床实践和提高临床疗效具有重要意义[19,20]。

早在20世纪90年代就有相关中药单体如丹参抗纤维化作用效果的临床观察性研究。其作用机制包括破坏体内及体外的自然杀伤细胞。通过抑制肝星状细胞中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂和双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶2的表达，进而影响肝星状细胞的活化增殖，同时，其活性成分和介导的信号通路对抗纤维化起着关键作用[21,22]。此外，有研究表明莪术、川芎、黄芩和苦参等单味药及其活性成分均具有明确的抗肝纤维化作用。而依据扶正化瘀、软坚散结、清热解毒等治法研制的安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等中成药以及大黄虫丸、鳖甲煎丸、茵陈蒿汤等经典名方，能够通过多靶点、多途径起到抑制肝星状细胞活化增殖、促进细胞外基质降解、抗炎抗氧化等作用。此外，值得一提的是，还有一大类别是从中药中提取有效成分，再经过人为加工合成的制剂,可同时具有抗氧化、调节免疫、保护肝细胞等多种抗肝纤维化样作用。如复方甘草酸苷片，先从中药甘草中提取出有效成分，再经人工合成的目前应用最多的中成药类保肝药[23]。其通过抑制钙离子内流、抑制细胞磷脂酶A2活化，减少内因子生成和减少一氧化氮生成等方式，从多环节、多位点减轻肝脏炎症反应[24,25]。

现代研究表明，尽管西医学的病因治疗如长期抗病毒治疗可以有效抑制病毒复制，逆转慢性乙型肝炎肝纤维化。但是，仅针对单一靶标研发的药物在临床很难奏效，并不能完全抑制炎症，目前尚无疗效明确的化学药物或生物学药物可供临床应用。而肝纤维化的机制一旦启动往往呈主动进展，因此针对纤维组织增生与降解的抗肝纤维化治疗十分必要[4]。而越来越多研究表明中西医结合抗纤维化治疗较单一祛除病因治疗具有一定优势。目前临床和实验研究上可用于抗肝纤维化的组合形式有大体可分为单一中药、复方、中成药等分别与抗病毒药如干扰素、核苷酸类似物，抗炎护肝药等不同形式的西药联合治疗。如有研究表明鳖甲煎丸联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的中西医结合疗法,能够有效改善肝细胞炎症，较单用恩替卡韦治疗差异具有统计学意义[26]。