乙转灵片联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝纤维化的临床研究*

叶苗青 薛敬东 李粉萍 杨跃青 何瑾瑜 唐颖慧

陕西省中医医院 (陕西 西安， 710003)

在欧洲国家，肝纤维化的发病率多与酒精消耗量有关。在我国，病毒(尤其是HBV病毒)感染是导致肝纤维化最重要的原因，我国仍是世界乙型肝炎大国，是世界上HBV感染负担最重的国家[1,2]。据报道，我国慢性HBV感染者约7 000万例，其中CHB患者约2 000万～3 000万例[3]。肝纤维化的过程机制十分复杂[4，5],尚未完全明确，这就使得肝纤维化在研究治法方面不能取得很大的成就，西药抗纤维化的疗效还不是很理想，副作用和不良反应大。

目前中医药联合抗病毒药治疗肝纤维化等疾病已经取得较理想的临床效果，尤其注重“治未病”的治病防病的理念，在治疗乙型肝炎肝纤维化方面已取得较好的疗效[6,7]。薛敬东主任医师通过大量的临床实践研究，发现乙转灵片具有较好的防治乙型肝炎肝纤维化的作用，为了进一步研究乙转灵片的抗肝纤维化作用，便于推广应用，故开展本项研究，现将相关研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年12月至2018年1月就诊于陕西省中医医院肝病科门诊的80例患者，诊断符合乙型肝炎肝纤维化西医诊断标准及中医肝肾亏损、脾虚夹瘀型辨证标准，随机分为对照组和试验组，每组40例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会审查，受试者均签署知情同意书。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准 慢性乙型肝炎的西医诊断标准：参照中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[8](2015年版)中慢性乙型肝炎的诊断标准；肝纤维化诊断标准：参照2010年《肝纤维化中西医结合诊疗指南》的诊断标准[9]。中医诊断标准：参照《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》[10]、《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[9]以及《中药新药临床研究指导原则》[11]中肝肾亏损、脾虚挟瘀证诊断标准并结合临床[12,13]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合慢性乙型肝炎肝纤维化诊断标准；②符合中医肝肾亏损、脾虚挟瘀证；③符合抗病毒治疗指征；④年龄18～65岁，性别不限；⑤近期未进行过抗病毒治疗或已口服恩替卡韦分散片抗病毒治疗：⑥已签署知情同意书。排除标准：①合并感染其他病毒性肝病；②合并其他慢性重型肝炎、肝硬化、肝癌等严重或终末期肝病者；③伴有心、肾、肺、内分泌、血液、代谢、免疫及胃肠道原发病而且药物控制不稳定者或是精神病患者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤过敏体质或对所用中药过敏的患者；⑥正在使用其它核苷类药物抗病毒治疗且有效。

1.4 治疗方法 对照组患者给予恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司，品名：润众，规格：0.5 mg/片，7片/盒)，0.5 mg/次，1次/日，口服；试验组患者在对照组患者治疗基础上加服乙转灵片(陕西省中医医院，批准文号：陕药制字Z20130061，规格：100片/瓶)，5片/次，3次/日，口服；疗程均为24周，疗程结束后，两组患者继续口服恩替卡韦分散片治疗；在服药期间两组患者均禁饮酒。

1.5 观察指标 观察两组患者治疗前后肝功能、HBV DNA定量、肝纤维化指标四项、中医证候积分的变化，评定中医症候疗效。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清学肝纤维化指标4项变化 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤4项结果比较

2.2 两组患者治疗后中医证候疗效比较 见表3。

表3 两组患者治疗后中医证候疗效比较 [例(%)]

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 两组患者治疗前总积分和各单项积分比较，无统计学差异(P>0.05)；治疗后总积分及各单项积分均显著降低(P<0.05)；试验组患者治疗后总积分、腰膝酸软及倦怠乏力等证候积分低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.4 两组患者治疗前后肝功能及HBV DNA定量变化比较 见表5。

表5 两组患者治疗前后肝功能及HBV DNA结果比较

3 讨论

由于肝纤维化的发病机制相当复杂，西医对纤维化的治疗目前尚不满意，对肝纤维化的治疗主要体现在抗病毒清除诱发因素、保护肝细胞不被炎性细胞损害、预防肝纤维化的产生、调节机体免疫等对症支持治疗[14,15]。因此,抗肝纤维化治疗关键在于抗病毒清除诱发因素，以抑制病毒的复制，减轻肝脏炎性细胞的浸润，减轻肝脏细胞坏死，进而延缓肝脏纤维化的发生发展。

在古医籍里并没有“肝纤维化”这一病名，根据其临床症状可归于“黄疸”“胁痛”“积聚”等范畴，当今医家认为肝纤维化是由湿热疫毒侵袭，湿热蕴结不散，造成气血痰瘀相互搏结，脏腑功能失调，经络不通最终导致机体阴阳气血俱损和肝肾衰败的一系列症状。

薛敬东主任医师认为，乙型肝炎肝纤维化的发生发展机制与肝脾肾具有密切的相关性，是多器官功能障碍的病理改变。乙转灵片治疗肝肾亏损、脾虚挟瘀型的慢性乙型肝炎肝纤维化具有一定的疗效，主要药物为柴胡、山茱萸、制何首乌、蒺藜、黄芪、太子参、忍冬藤、酸枣仁等中药。该药主要有滋补肝肾、疏肝健脾、活血解毒之功。现代药理学研究表明，其重要成份有黄芪皂苷、黄芪多糖、丹参酮等，其中，黄芪提取物中的黄芪皂苷、黄芪多糖能够调节T细胞、转化淋巴细胞、加强LAK、NK细胞活性、增强人体抵抗力、诱导IL-2生成，也会诱导干扰素的生成[16,17]。丹参酮能够保护肝脏细胞结构不被破坏，抵制细胞氧化对肝细胞的损害、清除肝脏有毒物质、减轻肝脏炎性细胞、防治肝细胞变性坏死、抑制炎症因子释放、促进肝脏纤维蛋白的分解、抑制ECM过多沉积，进而很好的抗肝纤维化，促进肝脏受损细胞再生[17]。而恩替卡韦(ETV)是目前最快的抑制病毒复制的核苷酸类药物之一，可以有效抑制病毒HBV在机体内的复制[18]，具有良好的安全性和低耐药性，以促进肝细胞表面靶抗原的减少，减少肝细胞自身免疫反应，减少肝细胞损伤，并降低肝坏死的程度和肝脏炎症[19,20]。

基于此，本研究采用乙转灵片联合恩替卡韦治疗治疗肝肾亏损、脾虚挟瘀型乙型肝炎肝纤维化患者，结果显示，该方案能够明显改善肝肾亏损、脾虚挟瘀型乙肝肝纤维化患者的中医证候，能减轻乙型肝炎肝纤维化患者的临床症状，同时改善肝脏功能，促进肝功能恢复。