瘀胆Ⅰ号方治疗熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎的临床疗效观察*

李晓玲 孙凤霞 吴京京 张莹雪

首都医科大学附属北京中医医院肝病科 (北京, 100010)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)既往称为原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性炎症性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病，未经治疗将导致终末期胆汁性肝硬化[1,2]。食品和药物管理局批准的首个PBC治疗药物是熊去氧胆酸(UDCA)，此药可减缓疾病的进展，但30%～40%的患者对UDCA没有反应[3]，这类不完全应答的患者预后较差，现称为难治型PBC。近年来，越来越多的临床试验证明中医药治疗PBC疗效确切，可显著提高临床有效率[4]，中药联合熊去氧胆酸已经成为治疗PBC尤其是难治型PBC的新趋势。本研究观察了瘀胆Ⅰ号方联合熊去氧胆酸治疗难治型原发性胆汁性胆管炎患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例均为2017年1月至2020年8月期间就诊于首都医科大学附属北京中医医院和首都医科大学附属北京地坛医院的难治型PBC患者，年龄18～70岁，性别不限，诊断符合难治型PBC的西医诊断标准及中医气虚血瘀、湿热蕴结辨证标准。为减少混杂偏倚，将收集到的80例患者的一般信息、既往病史、实验室指标、影像学指标、评分情况等导入R语言，进行倾向性评分最邻近匹配法按1∶1匹配，匹配后获得符合条件的治疗组35例及对照组35例。治疗组患者中女29例，男6例，年龄20～70岁，平均(59.40±10.08)岁。对照组患者中女27例，男8例，年龄21～68岁，平均(59.12±11.47)岁。匹配后结果显示，两组患者治疗前的年龄、性别、病史、观察指标等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 难治型PBC的西医诊断标准 参照2009年美国肝病学会及2015年中华医学会肝病学分会制定的诊疗共识[5,6]，符合下列3个标准中的两项即可诊断为PBC：① 反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高；② 血清抗线粒体抗体(AMA)或其M2亚型阳性；③ 肝脏活检组织病理学符合PBC。对AMA阴性的PBC患者，抗Sp 100、gp 210抗体阳性或参考肝脏活检组织病理学检查结果确诊。 评价UDCA治疗后生化应答欠佳标准：巴黎Ⅰ标准[7]：UDCA治疗1年后，ALP>3 ULN(正常值上限)或AST>2 ULN或总胆红素>10 mg/L。

1.2.2 中医辨证标准 中医辨证为气虚血瘀、湿热蕴结证，参考《中医内科学》中相关疾病的辨证分型[8]，结合PBC具体的临床表现，拟定其诊断标准如下。①主要症候：a.身目发黄；b.神疲乏力；c.恶心或呕吐；d.胁下胀痛或刺痛；e.口干、口苦或口臭。②次要症候：a.脘闷、纳呆、腹胀；b.皮肤瘙痒；c.小便黄赤；d.大便黏滞不爽或秘结；e.舌下可见瘀斑。③舌质暗有瘀斑，苔黄腻或薄黄或黄厚；脉弦滑或滑数。证型确立：具备主症3项，或主症2项加次症2项，符合舌象或脉象任1项。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者；②年龄18～70岁；③持续使用本方案有关药物治疗两年以上。排除标准：①原始病历信息不完整的患者；②合并有重叠综合征、病毒性肝炎、酒精及药物性肝损害、遗传代谢性肝病；③伴有肝癌或者严重感染、上消化道出血活动期、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症者；④已知的与GGT、ALP异常相关的其他疾病；⑤有重型肝炎倾向者；⑥合并心、脑、肾和造血系统疾病及精神病患者。

1.4 治疗方法 对照组患者根据相关文献[9],予以个体化常规治疗：口服熊去氧胆酸胶囊(优思弗)15～20 mg/kg，3次/d；复方甘草酸苷片(美能)2片/次，3次/d；甘草酸二铵肠溶胶囊(天晴甘平)150 mg/次，3次/d；泼尼松龙片0.5～1 mg/kg，1次/d；硫唑嘌呤1 mg/kg，1次/d。疗程为48周。治疗组患者在对照组治疗基础上加用瘀胆Ⅰ号方。处方：生黄芪、豨莶草、白芍、生麦芽各15 g，郁金、炙甘草、生地黄各10 g，两胁刺痛加醋柴胡12 g、川芎10 g；口干、口苦加陈皮10 g、法半夏9 g；呃逆、反酸加旋覆花、厚朴各10 g，代赭石30 g；纳差加莱菔子10 g、焦三仙45 g；皮肤瘙痒加白鲜皮、地肤子各10 g。1剂/d，水煎取汁400 ml，早晚饭后1 h分2次服用。疗程为48 周。

1.5 观察项目及疗效评价标准

1.5.1 肝功能指标 观察患者治疗前、治疗24周、48周肝功能指标的改变。

1.5.2 肝脏硬度值 分别观察患者治疗前、治疗24周、治疗48周的肝脏硬度值变化。

1.5.3 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》2002年版制定[10]。主要症状涉及乏力、瘙痒、黄疸、纳差、腹胀、胁痛等，分为无、轻、中、重4个等级，分别计0分、2分、4分、6分。观察治疗前、治疗24周、48周积分变化。

1.5.4 临床疗效综合评价 疗程结束后，参考相关文献判定临床疗效[11]。①完全应答：临床症状和体征消失或显著改善，治疗后AST和GGT、ALP水平下降≥50%以上；②部分应答：主要临床表现有部分改善，但仍未达到满意的缓解者，肝功能生化指标在治疗后AST和GGT、ALP水平下降≥30%但<50%；③无应答：临床症状无改善或加重，肝功能生化指标在治疗后AST和GGT、ALP水平下降<30%以上；④复发：完全反应后，症状重现，伴血清AST和GGT、ALP水平升高。有效率=(完全应答例数+部分应答例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝脏硬度值变化 见表1。

表1 两组患者治疗前后肝脏硬度值比较

2.2 两组患者治疗前后肝功能检测结果 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分变化 见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 [分，

2.4 两组患者治疗前后中医症状、体征积分变化 见表4。

表4 两组患者治疗前后中医症状、体征积分比较 (分，

2.5 两组患者临床疗效情况 见表5。

表5 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

3 讨论

近年来，我国人口中PBC的发病率呈上升趋势[11],其首选治疗药物为UDCA，早期、足量、规律服用UDCA可改善患者生化指标，延缓疾病进展。但仍有部分患者对UDCA应答欠佳，对难治型PBC患者目前尚无统一治疗方案。中医古籍中并无关于PBC病名记载，根据患者不同病程阶段不同的临床表现，可将PBC归属于中医“黄疸”“风瘙痒”“鼓胀”“积聚”等范畴。PBC的病因病机、辨证分型目前也无统一认识。多数医家认为其病因可能涉及外感湿热、饮食失宜、劳倦内伤、情志失调及先天不足；病位涉及肝、胆、脾、肾等脏，也有医家提出胆络是本病的特有病位[12]；病性本虚标实，虚实夹杂。发病机制与肝、脾、肾功能失调，湿、热、瘀、虚等有关，并且疾病不同阶段辨证分型也有所差别[13-15]。笔者认为正气虚损是本病最根本的因素，正气虚损以肝、脾的虚损为主，夹杂肾虚、血虚等，湿、热、瘀蕴积肝胆贯穿于本病发病始末。故治疗以调肝理脾、清热利湿、活血化瘀为主。

瘀胆Ⅰ号方中黄芪有“补气之长”的美称，善补脾胃之气，与炙甘草同用益气健脾；白芍、炙甘草合用，养血平肝、敛阴止痛，拓展了《伤寒论》芍药甘草汤缓解脚挛急之义；生地清热凉血、养阴生津，豨莶草可祛风除湿、通经活络、清热解毒，两者共用增强清热凉血之效，若增加利胆退黄、行气活血之郁金，对湿、热、瘀蕴积肝胆颇有疗效；生麦芽消食助运、消癥瘕气结，缓解慢性肝病患者的消化道症状；甘草调和诸药。诸药合用，肝之疏泄调达，脾胃之气充足，气血通畅，水液输布自然正常，共达益气健脾、清热利湿、活血化瘀之功。

现代药理研究表明黄芪具有调节免疫、保护肝细胞、抗纤维化的作用[16,17]。杜宇琼等[18]研究发现黄芪可以明显提高肝组织中基质金属蛋白酶(MMP1)的表达，减少肝组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP1)的含量，使得细胞外基质(ECM)降解增加，合成降低，从而抑制ECM的堆积，改善肝纤维化程度。白芍总苷具有护肝作用，芍药苷可改善ANIT诱导的淤胆型肝炎大鼠的肝损伤和胆汁淤积[19，20]。顾敏威等[21]认为白芍总苷保护大鼠体外循环后出现的肝损伤的机制可能是降低其炎症反应，抑制其生长激素抵抗，从而保护肝细胞，增强其胆盐转运蛋白表达相关。郁金具有一定的抗炎、抗氧化作用，且可保护肝细胞免受损伤，促进肝细胞再生，还可延缓肝细胞纤维化的进程[22，23]。生地黄、豨莶草、炙甘草具有调节免疫的药理作用，同时生地、炙甘草具有保肝的作用[24-27]。麦芽具有抗氧化、降血脂、保护肝脏的作用，常用于慢性肝病及消化系疾病的治疗[28，29]。结合诸药功效及现代药理研究，瘀胆Ⅰ号方具有调节免疫、保护肝细胞、抗炎及促进胆汁代谢等作用，可缓解患者临床症状，改善患者肝功能。

本研究提示瘀胆Ⅰ号方联合熊去氧胆酸治疗可改善患者乏力、瘙痒、黄疸、腹胀、纳差等症状，降低ALT、AST、ALP、GGT、TBil等指标，降低肝脏硬度值，优于单用熊去氧胆酸，且远期疗效好，并且在临床观察中未出现明显的不良反应及毒副作用，值得临床推广。但本研究亦存在一定的局限性，入组病例数较少，期待今后开展大样本的研究。