安罗替尼致可逆性后部白质脑病综合征1例*

张露,陈博,2,刘晓梅

(1.四川省遂宁市中心医院肿瘤中心,遂宁 629000;2.川北医学院,南充 637000)

1 病例介绍

患者,女,51岁。2019年1月2日因“腹胀1个月多,扪及盆腔包块5 d”至遂宁市中心医院就诊。完善全腹部CT示:盆腔内占位,考虑卵巢来源,浆液性囊腺癌可能性大。盆腔包块穿刺病理检查及免疫组化示:CK7(+)、CA125(+),ER(小灶细胞+),CK20、WT-1均阴性,诊断为:盆腔肿块穿刺组织,查见腺癌,倾卵巢来源。患者同时合并右下肢血栓、肺动脉栓塞,给予法华林抗凝治疗,于2019年1月15日—3月11日行紫杉醇240 mg +卡铂400 mg诱导新辅助化疗3周期。2019年4月24日行肿瘤减瘤术,术后病理检查示:①“双卵巢”高级别浆液性癌,脉管内未查见确切癌栓;②双侧宫旁组织、双侧输卵管未见癌;③淋巴结:“腹主动脉旁”1枚、“骶前”2枚、“左侧盆腔”3枚、“右侧盆腔”5枚中均未见癌;④“大网膜”组织中未见癌;⑤“阑尾”送检阑尾淤血、水肿,淋巴组织增生。免疫组化染色检测结果:CK7(+)、CA125(+);ER、PR、WT-1均为(灶+);P53、P16均为(弥漫+);CK20、Vimentin均(-);Ki-67阳性率约30%。术后分期为IB(FIGO)。2019年6月3日—8月9日行紫杉醇240 mg+卡铂400 mg化疗3周期。2020年7月21日发现肿瘤标记物CA-125升高,CA-125 291.6 U·mL-1,全腹部增强CT检查未见确切病变,院外PET/CT提示骶前区、盆腔双侧壁及左侧髂窝区多发软组织结节影伴FDG代谢增高,提示转移性病变。2020年7月25日—9月27日,紫杉醇240 mg+卡铂400 mg +贝伐珠单抗400 mg抗肿瘤治疗3周期,后未进一步返院诊治及复查。2021年6月17日因“腹部不适”入院,复查CA-125 1597 U·mL-1,于2021年6月19日、7月22日行多西他赛100 mg +卡铂300 mg化疗2周期,化疗后CA-125下降至 475.8 U·mL-1。2021年8月16日、2021年9月14日再予以多西他赛100 mg +卡铂300 mg化疗2周期,化疗后复查CA-125 378.9 U·mL-1,综合评效为疾病稳定(stable disease,SD)。2021年10月14日换用吉西他滨1.2 g(第1天/第8天)+奥沙利铂180 mg(第1天)化疗,2021年11月19日复查CA-125为890.1 U·mL-1,考虑为复发难治型卵巢癌,与患者充分沟通后,患者于2021年11月25日开始口服安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司,批号:210901183,规格:每粒10 mg)10 mg ,每日一次,口服2周,停药1周为一个治疗周期。

患者口服安罗替尼的第二周期第13天,因突发意识障碍伴癫痫急诊入院。入院时生命体征:脉搏115次·min-1,血压178/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),血氧饱和度(SPO2)92%,呼吸率22次·min-1;查体阳性体征:四肢级力减退;实验室检查:白细胞19.7×109·L-1,中性粒细胞数18.59×109·L-1,血浆凝血酶原时间23.4 s,国际标准化比值(INR)2.04,血浆纤维蛋白原4.1 g·L-1,肌酐171 μmol·L-1,钾2.5 mmol·L-1。入院后给予重症监护,镇静解痉,保持呼吸道通畅,气管插管呼吸机辅助呼吸,维护呼吸功能,脱水降颅内压,维持内环境稳定,控制血压等治疗。2 d后患者意识恢复,完善头颅MR平扫提示:双侧基底节区、脑干、小脑半球、胼胝体压部、双侧大脑半球皮层下多发片状及斑片状异常信号,在予以控制血压、降颅压治疗后患者恢复正常,2周后复查头颅 MRI异常信号减少消失,结合影像学表现诊断为可逆性后部白质脑病综合征(reversible posterior leukoencephalo-pathy syndrome,RPLS)。

2 讨论

安罗替尼是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要通过抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板源性生长因子受体(platelet derived growth factor receptor,PDGER)以及干细胞因子受体活性,从而产生抗肿瘤血管生成的作用[1]。常见的药物不良反应有高血压、手足综合征、甲状腺功能减退、咳血等[2-3]。抗VEGF靶向药物如贝伐珠单抗、苏尼替尼、索拉非尼,出现RPLS的不良反应已有多项报道[4-5],但安罗替尼发生RPLS不良反应笔者尚未见报道。

RPLS是一种以头痛、精神功能改变、癫痫发作以及视力丧失等急性症状为主要临床表现的疾病,发病常与子痫、高血压和使用免疫抑制剂相关[6]。RPLS典型的影像学表现为顶枕叶皮质下白质区可逆性的血管源性水肿,MRI诊断该病的灵敏性高于CT[7],在MRI的T2WI及FLAIR上病灶表现为高信号,在磁共振弥散成像(DWI)呈等、高信号,在模拟/数字转换器(ADC)上呈高信号,病灶除可出现在顶枕叶外,亦可出现在额叶、颞叶、基底节区、小脑等不典型的区域[6,8]。本例报道患者在发病时有意识丧失、癫痫发作的典型的临床表现,在平扫T2WI及FLAIR图像上的双侧大脑半球脑白质区、顶枕叶、基底节区、脑干、小脑等区域出现高信号病灶,在控制血压、降颅压治疗后复查MRI病灶消失。

TLEMSANI等[4]分析28例抗VEGF靶向药物所致RPLS,34.6%患者在使用抗VEGF靶向药物之前合并有原发性高血压史。该研究认为原发性高血压是导致RPLS的重要因素,92.3%患者在发生RPLS时合并血压的升高。本例在使用安罗替尼前没有高血压史,在发生RPLS时合并血压急剧升高。由于RPLS发生时常合并血压急剧升高,目前RPLS发生的机制主要认为是血压急剧升高致使脑血管的自动调节功能障碍,从而使扩张血管的前列腺素合成减少,脑血管的内皮细胞受损,造成血管源性水肿[9],因此,在治疗RPLS过程,对患者血压的管控尤为重要。VAUGHN等[10]对贝伐珠单抗及索拉非尼导致RPLS患者进行分析,建议RPLS患者,即使血压轻度升高也应该使用降压药控制血压。SEET等[11]通过文献分析发现,在12例使用贝伐珠单抗出现RPLS的患者中,10例患者联合化疗药物,提示与化疗联合可能会增加RPLS的风险。

TLEMSANI等[4]研究发现RPLS发生中位时间是在使用抗VEGF治疗后的9.5周,约1/3患者发生在用药后前2周。ERYILMAZ等[12]通过文献分析发现,RPLS可发生在使用贝伐珠单抗药物后16 h～28 d。本案例RPLS出现在口服安罗替尼第二周期的第13天,共口服安罗替尼27 d,基于目前关于使用抗VEGF靶向药物后出现RPLS报道,没有发现RPLS的发生与抗VEGF靶向药物剂量累积相关。该患者出现RPLS后,遵照说明书建议永久停用安罗替尼,治疗后患者病情完全缓解,没有出现病情反复。