纳武利尤单抗致免疫相关性结肠炎1例*

张鑫,马雪辰,钟晗,张在丽

(1.西宁市第一人民医院临床药学科,西宁 810000;2.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部,上海 200120;3.西宁市第三人民医院临床药学科,西宁 810000)

1 病例介绍

患者,女,73岁,身体质量指数(BMI)17.8 kg·(m2)-1,2021年6月在上海仁济医院行胃癌根治术(胃大部切除伴胃-空肠吻合术),术后完善诊断为胃恶性肿瘤(pT4aN1M0,ⅢA期)。于2021年8月3日—12月6日行术后初始第1—6周期SOX化疗方案(注射用奥沙利铂170 mg,iv,d1+替吉奥胶囊50 mg,bid,d1～14,q21d)。于2022年1月13日给予“注射用紫杉醇(白蛋白结合型) 200 mg,iv,d1,q21d+纳武利尤注射液140 mg,d1,iv,q21d”行二线第1周期化疗,治疗过程中无明显不良反应。2022年2月9日给予“纳武利尤单抗注射液(患者院外购买,具体信息不详)140 mg,iv,d1,q21d”行二线第2周期化疗,治疗出院后患者诉大便带血,量少,全腹持续性隐痛,大便后未缓解,无恶心呕吐、腹泻腹胀等症状,当时患者及家属未予重视,未干预治疗。2022年2月19日患者大便次数增加至8次,为鲜红血块,腹痛较前加剧,立即于上海仁济医院外科急诊就诊,于2022年2月20日收入急诊住院病区。患者既往无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史,无肝炎、结核等传染病史,无药物过敏史及不良反应史,无吸烟、饮酒史。

入院体检:体温36.9 ℃,脉搏75次· min-1,呼吸频率17次· min-1,血压122/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。患者神志清楚,全身皮肤黏膜无黄染,全身浅表淋巴结未及肿大,双肺听诊呼吸音粗,未及明显干湿性啰音,心律齐。腹部无压痛、反跳痛,肝肾区叩痛阴性,双下肢无水肿。辅助检查:血红蛋白(Hb)103 g·L-1,红细胞计数(RBC)3.09×109·L-1,DD-二聚体(DD)2.16 mg·L-1。腹部CT示:“胃大部切除术后”改变,结肠壁弥漫水肿。入院诊断:①胃恶性肿瘤(pT4aN1M0,IIIA期);②胃恶性肿瘤术后;③下消化道出血待查。给予头孢美唑钠1 g,静脉注射,q12h;甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg,静脉注射,qd;艾普拉唑钠10 mg,静脉滴注,qd及营养对症支持治疗。2022年2月21日,停用头孢美唑钠,加用美沙拉嗪缓释颗粒1 g,po,tid。2022年2月22日,患者自诉未发热,仍伴乏力,腹痛较前缓解,未解大便,辅助检查,血常规:白细胞计数(WBC)4.74×109·L-1,中性粒细胞计数(NE)2.1×109·L-1,Hb 96 g·L-1,血小板计数(PLT)241×109·L-1;降钙素原(PCT)0.071 ng·mL-1,C反应蛋白(CRP)1.33 mg·L-1;甲状腺功能:鳞癌抗原0.30 ng·mL-1,甲胎蛋白2.18 ng·mL-1。结合患者腹部CT结果(“胃大部切除术后”改变,结肠壁弥漫水肿)及病史,诊断为急性肠炎(PD1相关性,结肠累及,G2～3),继续使用甲泼尼龙琥珀酸钠和美沙拉嗪治疗,剂量同前。2022年2月23日,患者自诉未发热,腹痛症状较前明显缓解,未解大便。2022年2月24日,患者解黄色、软便1次,便常规及涂片无异常。2022年2月25日患者病情平稳,无明显不适,予以出院,将糖皮质激素治疗调整为醋酸泼尼松片口服序贯。出院带药:口服醋酸泼尼松片 40 mg,每周递减5 mg(1片)至第5周为20 mg· d-1,第6周维持20 mg· d-1后停药;美沙拉嗪缓释颗粒1 g,po,tid。患者于2022年5月17日行三线(阿帕替尼)治疗,期间无腹痛,恶性,呕吐,呕血黑便等不适。

2 讨论

本例胃癌术后患者既往无腹泻、炎症性肠病或感染性肠炎相关病史,使用纳武利尤单抗第二期治疗后出现腹痛、腹泻、便血,诊断为急性肠炎(PD-1相关性,结肠累及,G2～3),给予糖皮质激素与美沙拉嗪治疗后腹痛明显好转,患者行第一期治疗(药物:注射用紫杉醇(白蛋白结合型)+纳武利尤单抗注射液)期间无腹泻等不适症状发生,第二期治疗使用纳武利尤单抗单药治疗后发生不良反应,结合患者治疗反应,表明不良反应与使用纳武利尤单抗有合理的时间相关性,患者停用该药治疗后未再发生不良反应。依据国家药品不良反应监测中心的药品不良反应因果关系评价标准[1]与诺氏(Naranjo's)药物评估量表[2],该患者出现的不良反应很可能(诺氏评分为7分,很可能)与纳武利尤单抗相关。

纳武利尤单抗是2018年首个在中国获批上市的免疫检查点抑制物(immune checkpoint inhibitors,ICIs),是一种用于治疗晚期癌症的新型治疗药物[3],ICIs作用于机体的免疫系统,在攻击肿瘤细胞的同时也会导致体内正常细胞受到攻击,诱导自身免疫性炎症,从而产生免疫相关性不良反应(immune-related adverse events,irAEs)[4]。消化道是irAEs的常见受累部位,通常表现为腹泻及结肠炎,是导致ICIs停用的最常见irAE之一[5]。依据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0,CTCAE v5.0),可按照临床表现将结肠炎严重程度由轻到重分为5级(G1-G5),其中G3级结肠炎需停用ICIs治疗,权衡利弊后考虑是否再次恢复治疗,该类不良反应也是导致ICIs停用的常见原因。文献报道[6]PD-1致免疫相关性肠炎的中位时间为25周(范围为0～6个月),经检索国内外数据库,通过分析有关纳武利尤单抗相关免疫性结肠炎患者临床信息的文献[7-9],提示使用纳武利尤单抗后发生结肠炎的中位时间为8周(范围1～28周),症状以腹泻为主,多数伴腹痛,少部分出现便血,恶心呕吐等,消化道内镜特点主要表现为结肠黏膜发红斑、血管纹理减少、糜烂和溃疡。本例患者结肠炎发生在给药2周后出现腹痛、腹泻、便血。目前免疫检查点抑制剂相关结肠炎的诊断标准尚未明确,临床需结合患者症状表现与用药关联性分析、实验室检验、组织病理学检查、影像学检查与消化道感染性疾病及原发肿瘤进行鉴别,对于出现腹泻及结肠炎的患者,应通过血常规、电解质、肝肾功能等检查评估一般情况,并完善粪便病原学检查除外感染[10]。

依据2021年免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[11],推荐对于发生免疫性结肠炎的患者,应给予糖皮质激素一线治疗,对于无需住院的患者,推荐口服泼尼松(0.5～1 mg· kg-1·d-1),应在2～4周内逐渐减停激素;需住院治疗的患者,推荐静脉使用甲基泼尼松龙(1～2 mg·kg-1·d-1)连续治疗48～72 h后根据症状缓解情况调整剂量;英夫利昔单抗作为二线治疗,若英夫利西单抗耐药,则考虑维得利珠单抗治疗。本例患者给予静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠、口服美沙拉嗪治疗4 d后症状明显缓解,口服泼尼松片后6周减停,期间未发生腹痛、腹泻等不良反应,治疗方案符合指南推荐。

临床医生应警惕纳武利尤单抗相关免疫性结肠炎,针对发生腹泻、腹痛、便血的患者,可结合内镜及影像学检查排除其他病因,若患者诊断为免疫性结肠炎,应给予糖皮质激素一线治疗,英夫利昔单抗、美沙拉嗪可作为二线治疗与辅助治疗。临床应提高对免疫相关结肠炎的识别和管理,保证纳武利尤单抗临床使用的安全性。