替加环素相关性肝损伤的研究进展*

王婷婷,赵宇晗,刘佩本,游进进,左祥荣

(南京医科大学第一附属医院重症医学科,南京 210029)

替加环素(tigecycline,TGC)是甘胺酰四环素类抗生素中的第一个代表药物,对革兰阳性菌、革兰阴性菌和多重耐药菌(multidrug resistant organism,MDRO)具有良好的抗菌活性,以TGC为基础的方案治疗MDRO也得到有关专家共识的推荐[1-2]。随着TGC的广泛应用,尤其是超说明书用药的不断增加,其治疗的安全性和有效性越来越受到关注。2022年一项对美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统中2004—2020年四环素类药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的数据分析[3]发现,TGC是与DILI显著相关的药物之一,在所有四环素类药物中,TGC相关性DILI占比20.1%,排在第3位。最近,一项真实世界的研究发现TGC相关性肝损伤(tigecycline-associated liver injury,TALI)发生率高达5.7%[4],本文就TALI的发生率与临床特点、危险因素及发生机制等方面作一综述,以期为TGC的临床安全应用提供参考。

1 TGC的药动学特点

TGC的药动学呈线性,其在稳定状态下,峰值浓度为0.87 μg·mL-1,谷浓度为0.13 μg·mL-1,药物半衰期为42 h[5]。TGC的血浆蛋白结合率71%～89%,主要以原型药物代谢,不通过细胞色素P450酶系统,没有活性代谢产物生成。约59%的TGC以原型的方式通过胆道/粪便途径排出体外,32%经尿液排泄,胆囊中的药物浓度高达血清药物浓度的38倍[5]。

TGC说明书推荐的标准剂量为首剂100 mg,之后以50 mg,q12h维持。对于MDRO感染尤其是肺部感染和血流感染,专家共识[1]则推荐大剂量TGC,即首剂200 mg,然后以100 mg,q12h维持。一项研究[6]评估了TGC在不同程度肝损伤患者体内的药动学。研究结果表明,与健康受试者相比,轻度肝损伤者药物代谢分布没有变化;中度肝损伤者药物半衰期延长23%,全身清除率下降25%;重度肝损伤者药物半衰期延长43%,清除率下降55%。因此说明书建议重度肝损伤患者需要调整剂量为首剂100 mg,然后以25 mg、q12h维持,而轻至中度肝损伤者无需调整剂量。

2 TALI的发生率

多项关于TGC有效性和安全性的研究表明,患者对TGC治疗耐受性良好且安全有效[7-9]。最初,在TGC Ⅱ期和Ⅲ期临床试验[10-12]以及一些TGC药物有效性和安全性的研究[13]中,TALI的发生率仅2%～5%[4]。但后续一些临床研究报道的TALI的发生率在1.8%～28.9%(表1),差异很大,这可能是由于许多研究[14-16]并没有采用公认的DILI诊断标准,也没有评价TGC与肝损伤的因果相关性,且多为回顾性研究,样本量小。而最近两项较大规模的研究[4,17]采用《2015版中国药物性肝病治疗指南》中DILI的诊断标准,同时经RUCAM量表评估TGC与肝损伤的因果关系,TALI的发生率分别为5.7%和10.3%。由此可见,TALI发生率较高,但确切的发生率还有待于进一步研究。

表1 各项临床研究中TALI的发生率

3 TALI的临床特点

3.1损伤类型 国际医学组织理事会(The Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)将DILI分为3种,①肝细胞损伤型:丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3 ULN,且R≥5;②胆汁淤积型:碱性磷酸酶(ALP)≥2 ULN,且R ≤ 2;③混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且2

3.2严重程度 TALI的严重程度不等,病情严重者可出现急性或亚急性肝衰竭。朱曼等[18]根据《药品不良反应术语使用指南》中的分级标准,发现8例TALI患者分别有轻度和重度肝损伤各4例;而SHI等[4]按《2015版中国药物性肝病治疗指南》中DILI的严重程度分级,55例确诊TALI患者中,58.2%(32例)属于1级(轻度肝损伤),29.1%属于2级(中度),10.9%属于3级(重度),只有1.8%(1例)发生急性肝衰竭。另一项多中心研究[17]根据欧洲肝病学会DILI临床实践指南中的严重程度分级,发现41例TALI的患者中85.3%(35例)属于轻度肝损伤,14.6%(6例)为中度或重度肝损伤。

3.3发生时间 TALI可发生在接受TGC治疗后的任意时间点,绝大部分发生在开始用药后的4～12 d[18-20]。杨婧等[21]报道1例84岁女性,使用TGC,100 mg,iv,一次后就出现ALT和AST由正常水平分别急性升至192和226 U·L-1,停药后保肝治疗,转氨酶水平逐渐下降。杨海华等[22]发现大多数患者在用药1周后开始出现肝损伤,在2周时达峰。原有肝功能异常者和使用大剂量TGC的患者发生肝损伤的时间则明显提前[18]。不同类型的肝损伤潜伏期也不同,胆汁淤积型的潜伏期最长。SHI等[4]研究肝细胞损伤型、混合型和胆汁淤积型损伤的发生时间分别为4.5(2.0～7.4) d,6.5(1.8～12.0) d和12.0(9.0～16.0) d,绝大部分TALI发生在TGC用药过程中,但也有30.0%肝细胞损伤型、25.0%混合型和22.2%胆汁淤积型DILI发生在停用TGC后的3 d内。CHEN等[15]发现TALI发生的时间可能与剂量有关,大剂量在(9.62±3.92) d,而标准剂量在(13.31±8.21) d。

3.4预后 及时发现和停药后予以保肝药物治疗,TALI预后一般良好。郑炜华等[20]报道的115例患者使用TGC出现肝功能异常后均予以保肝药物治疗。患者的基础疾病及药物不良反应的严重程度不同,其肝酶恢复正常的时间也有所不同,最快2 d即恢复正常,最晚为37 d,平均恢复时间为(13.31±9.27) d。朱曼等[18]报道的8例TALI患者采取停药措施的共7例,均给予保肝对症治疗,其中治愈3例、好转2例、持续3例。SHI等[4]发现停药后TALI绝大部分好转,胆汁淤积型肝损伤的恢复时间最长,长达24.0(8.0～66.0) d,其次为混合型和肝细胞型,分别为13.5(2.0～25.0) d和11.0(4.0～37.0) d。此外,杨海华等[22]报道的134例TALI患者在给予药物保肝治疗后,130例患者痊愈,3例因感染未控制转院,1例多器官功能衰竭患者于用药14 d后因病情加重死亡,肝酶恢复正常时间为5～33 d,平均为(14.6±2.3) d。吴健标等[23]报道了4例TGC致肝功能衰竭的病例,4例患者均有多种基础病、入住ICU及应用机械通气,最终病死。众所周知,肝功能障碍是影响患者预后的重要因素,高水平的胆红素不仅表明肝脏受损,而且还会导致感染进展、加重心肾功能的损害[24]。此外,胆红素水平升高与死亡率的增加密切相关[25],但TALI是否增加患者的死亡尚无定论。

4 TALI的危险因素

4.1TGC疗程 既往CHEN等[15]报道TALI平均发生在(10.28±6.25) d,认为TALI更可能与长疗程有关。SHI等[4]首次报道了延长疗程(>14 d)是TALI的独立危险因素[OR=1.208,95%CI=(1.106,1.319),P<0.05]。最近,一项多中心回顾性研究[17]发现TGC疗程是患者发生TALI的独立危险因素[OR=1.25,95%CI=(1.05,1.49),P<0.05)]。因此,当患者长时间使用TGC时,应警惕TALI的发生,同时应密切评估疗效和安全性,避免不必要的长时间用药。

4.2TGC剂量 有关大剂量TGC是否对肝功能有更大的影响,目前还没有统一的定论。有研究认为大剂量TGC相较于标准剂量更容易出现不良反应[26-27],也有荟萃分析及小规模回顾性研究[15,28]认为两者无显著差异。但应该认识到目前各项研究采用不统一的TALI的定义、小规模、单中心的回顾性研究对结论的影响。在一项小规模前瞻性研究中[16],学者发现TGC谷浓度与肝毒性独立相关。另一项关于MDRO感染的重症患者TGC药动学/药效学的研究[29]发现发生肝胆损伤的患者TGC游离血药浓度-时间曲线下面积(free area under the free concentration-time curve,fAUC)显著高于对照组,单因素分析发现大剂量TGC和高水平fAUC/最小抑菌浓度与肝胆损伤有关。值得注意的是,有学者通过FDA公共数据系统研究四环素类DILI[3]时发现,DILI组使用TGC日剂量的75%四分位数为200 mg,高于非DILI组的100 mg,表明大剂量TGC引起肝损伤的风险更高,但由于该报告系统中药物剂量往往不完整,结论还有待进一步证实。SHI等[4]通过对比55例DILI组与110例非DILI组,发现大剂量TGC是患者发生DILI的独立危险因素。然而,最近一项多中心回顾性研究[17]表明肝损伤在TGC大剂量组和标准剂量组的发生率无显著差异。因此,剂量对肝功能的影响还有待进一步研究。

4.3基础肝功能水平 ALRAISH等[30]通过前瞻性研究纳入不同肝功能水平的患者,接受标准剂量的TGC治疗,研究发现严重肝衰竭患者的血浆TGC峰值浓度明显高于肝功能正常者,其各个时间点血浆TGC浓度均高于肝功能正常患者,而且只有最大肝功能容量试验(maximal liver function capacity test,LiMAx)值和T-BiL水平是与血浆TGC浓度呈正相关的肝功能指标。由此可推测,肝损伤会减少TGC代谢,导致TGC蓄积,从而可能进一步加重肝损伤。

4.4疾病严重程度 病情严重程度在一定程度上会增加患者发生TALI的风险。有研究[4,17]发现ICU住院、机械通气的患者更容易发生TALI。急性生理学和慢性健康评估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHE Ⅱ)评分是临床常用的反映疾病严重程度的评分标准,研究发现APACHE Ⅱ评分越高,则ICU患者发生TALI的风险越大[16]。

4.5性别 研究发现女性发生TALI的风险更大,这可能是因为女性的TGC清除率低于男性(15.7vs. 18.9 L·h-1),导致TGC在女性体内的蓄积量更大[16]。然而,另外的一些研究[4,17]并未发现TALI发生率在性别中有差异。因此,性别是否是TALI的危险因素还需进一步的研究。

4.6伴随使用肝毒性药物 此外,在应用TGC期间伴随使用肝毒性药物的数量是发生TALI的危险因素之一[4]。

总之,目前有关TALI危险因素方面的研究有限,目前认为与下列因素可能有关(表2),在TGC使用过程中我们要充分考虑到这些危险因素,加强肝功能监测,及时处理可能发生的TALI。

表2 TALI发生的危险因素

5 TALI的发生机制

DILI发病机制复杂,往往是多种机制先后或共同作用的结果,迄今尚未充分阐明,一般认为与肝细胞坏死或凋亡、活性代谢产物的参与、氧化应激、线粒体损伤、免疫反应等有关[31]。目前TALI的机制不明,可能与以下因素有关。

5.1四环素类药物诱导氧化应激损伤和细胞凋亡 文献报道四环素类抗生素容易引起肝损伤,静脉应用大剂量四环素可以导致肝脏微泡脂肪变性、肝细胞线粒体功能障碍和脂肪代谢紊乱[32]。此外四环素还能诱导肝脏内质网应激和细胞凋亡,从而引起DILI[33]。在体外实验中,TGC可以通过降低线粒体膜电位、降低复合体Ⅰ和Ⅳ的活性,导致肝脏癌细胞线粒体功能障碍和氧化应激损伤,从而抑制细胞增殖和诱导凋亡;而在正常肝细胞中,研究人员观察到TGC可以抑制肝细胞活性[34]。SHI等[35]对1例应用TGC出现肝损伤,RUCAM量表评分7分(很可能)的患者进行肝穿刺活检,组织病理学表现为细胞毒性损伤,以肝细胞微空洞、点状坏死和胆汁淤积为主,在某种程度上类似于四环素相关性肝损伤。因此,推测TGC作为四环素类抗生素,其诱导肝损伤的机制与四环素类似,可能与线粒体功能障碍、氧化应激或细胞凋亡有关,但还需要进一步的研究去证实。

5.2胆道排泄 有研究表明,药物经胆道排泄是高胆红素血症的危险因素,口服避孕药、质子泵抑制剂及某些精神类药物就是代表[36]。药物进入胆汁涉及多耐药蛋白家族的管状转运蛋白,其中包括胆汁盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)。大量引起胆汁淤积或混合型DILI的药物在体外能够抑制BSEP活性,如环孢素、曲格列酮和波生坦,而抑制BSEP可能会加重肝毒性,引起胆汁淤积以及胆汁酸潴留[36-37]。如上所述,TGC主要以原型经胆道排泄,这可能是TGC发生淤胆型肝损伤的原因之一。

5.3肠道菌群失衡 TGC的广谱抗菌作用还可引起肠道菌群失衡,导致肠道屏障功能障碍和菌群移位,也可能引起肝功能损害[38]。肠道微生物参与肝损伤的主要机制可以总结为以下三点:①肠道微生物通过细菌代谢产物的变化和化学毒素的转变直接影响肝细胞的解毒能力;②微生物和微生物相关分子模式(microbial-related molecular patterns,MAMPs)通过受损的肠黏膜屏障暴露于全身免疫细胞,释放大量趋化因子和促炎因子进入肝脏,诱发肝脏炎症;③肠道菌群失调直接诱导肠黏膜屏障损伤,增加细菌和MAMPs转位到肝脏,介导肝损伤[38]。

6 结束语

本文总结了TALI的发生率、临床特点、危险因素及可能的发生机制,但有关TALI仍有许多问题需要解决,包括如何定义TALI、TALI确切的发生率及危险因素仍需要大量研究去证实,以及TALI发生机制也需要我们更深入地探讨。这些问题的解决将为TGC临床合理用药、保障患者安全提供良好地用药指导。