《中国血脂管理指南(2023年)》药物更新透视*

谌甜甜,邹娟,贡雪芃,刘东,魏安华

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉 430030;2.湖南旺旺医院药学部,长沙 410016;3.武汉科技大学附属天佑医院药学部,武汉 430064)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是冠心病、缺血性脑血管病和外周血管病等以动脉粥样硬化为病理基础的一系列疾病的总称。以ASCVD为主的心血管病成为我国居民首要死亡原因,占总死亡的40%以上[1-2]。血脂异常与ASCVD关系密切。其中,低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是ASCVD的危险因素,其他含载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)的脂蛋白和脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]也与ASCVD的致病有关[3]。根据国家近年来流行病学调查结果显示,成人(≥18岁)、儿童和青少年血脂异常患病率和人数均明显升高[1-2,4-5],因此,提高血脂异常的知晓率、治疗率和控制率是ASCVD防治的核心策略。

自2016年再次修订并发布《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[6](以下简称2016指南),距今已有7年。在此期间,世界范围内血脂领域的研究取得了突破性进展,涌现了许多新型降脂药。为满足临床实践需求,在2016指南基础上,由多学科专家组成的联合专家委员会综合国内外新进展和国内最新流行病学及临床研究证据,于2023年修订并发布了更符合中国国情的最新指南。由于此次指南增加了儿童年龄层的血脂管理,且考虑到没有危险因素人群的正常LDL-C水平对ASCVD超(极)高危患者为升高,因此修订专家委员会将其更名为《中国血脂管理指南(2023年)》[7](以下简称新指南)。笔者通过提炼新指南更新要点,并对新指南中治疗药物的更新进行重点分析,以期为临床药师及其他医务工作者提供参考。

1 新指南相关项目更新要点

新指南在血脂管理多个方面进行了更新和深入阐述。更新要点见表1。

表1 新指南更新要点汇总

2 新指南治疗药物更新要点

2.1他汀类药物保留基石地位 他汀类药物仍是降脂药物治疗的基石。最新荟萃分析显示接受他汀类药物治疗可使全因死亡、心肌梗死和卒中相对风险分别降低9%,29%和14%[8]。新指南强调以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗(I A推荐),不建议使用高强度、大剂量他汀类药物,单用不达标时,更推荐联合用药。关于药物品种的推荐,与2016指南完全一致,但将匹伐他汀的每日剂量由2～4 mg[6]更改为1～4 mg[7]。同时,提到与其他他汀类药物相比,匹伐他汀类药物引起新发糖尿病的概率较低[7]。

新指南用大量篇幅更细致地阐述他汀类药物的不良反应和相互作用。除保留2016指南提到的他汀类药物引起转氨酶升高后的处理方式外,还增加肌肉并发症的处理建议,首次提出根据肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高程度的分层处理策略,具体见表2。

表2 他汀类药物引起肌肉并发症的分层处理策略

新指南明确他汀类药物不耐受的定义,即同时满足症状和(或)血液指标异常、对两种及以上他汀类药物不耐受(其中一种为最小剂量)、有因果关联和其他原因无法解释4个条件[9]。

针对妊娠妇女,2016指南明确为禁用范围,但这个结论在新指南中似乎有所动摇,主要因近期多项随机临床试验(randomized clinical trial,RCT)研究和荟萃分析中提示他汀类药物未增加胎儿出生缺陷,但增加自发性流产风险[10-11]。同时,美国食品药品管理局(FDA)在2021年7月20日不再将他汀类纳入妊娠分级X级[12]。新指南指出,他汀类药物在妊娠伴ASCVD高危或极高危患者中,经多学科充分评估利弊后可谨慎选择。

2.2PCSK9抑制剂地位显著提升 新指南结合国内外多项研究,对两个前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂——依洛尤单抗(evolocumab)和阿利西尤单抗(alirocumab)进行积极推荐。这类药物主要能够结合肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶,阻止低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor,LDLR)的分解代谢,促进LDL-C清除,降低LDL-C的血清水平[13]。临床试验数据显示,二者能显著降低LCL-C水平50%～70%(2016指南为40%～70%);降低三酰甘油(TG)水平26%,降低Lp(a)水平30%,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平9%,与安慰药相比,主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)复合终点相对风险降低15%[14-17],主要不良反应为注射部位发痒、流感样症状[18-19]。因此PSCK9抑制剂在新指南降脂药物的联合治疗中占重要地位。

同时,新指南还提到PCSK9小干扰RNA——Inclisiran,由瑞士诺华集团研发,已于2020年、2021年分别在欧洲、美国上市,用于原发性高胆固醇血症的治疗,与单抗类PCSK9抑制剂相比,降脂疗效相当,作用时间更长(半年注射一次)[20-21],目前中国正处于Ⅲ期临床试验阶段[21],具有较好的应用前景。

2.3联合用药呈主流趋势 新指南明确降脂药物联合使用是血脂异常干预策略的基本趋势,主要推荐以中等强度他汀为基础的联合治疗。数据显示[16,22-26]:中等强度他汀联合胆固醇吸收抑制剂可使LDL-C降幅50%～60%,联合单抗类PCSK9抑制剂可使LDL-C降幅约75%,而三者联合进一步提高至约85%[7]。而贝特类、大剂量高纯度ω-3脂肪酸(2～4 g·L-1)和烟酸类之间任意两种及以上组合安全性良好[27-28]。因此,新指南针对TG≥5.6 mmol·L-1,生活方式和一种降脂药不能达标的患者增加联合用药推荐,具体内容见表3。

表3 2016和2023年指南对于降脂药物联合应用的推荐

2.4中国特色的降脂药 除2016指南推荐血脂康和脂必泰之外,我国首个自主研发的新型选择性胆固醇吸收抑制剂(国产Ⅰ类)海博麦布首次进入新指南,依折麦布不再作为胆固醇吸收抑制剂的唯一推荐。研究表明单用海博麦布10 mg·d-1,LDL-C水平下降约15%[29]。其降脂疗效与依折麦布相似,安全性良好[7]。新指南指出依折麦布在轻度肝功能不全患者和肾功能不全患者耐受性良好,无需调整剂量,但未对海博麦布在这类患者中的耐受性进行阐述,可能与该药上市不久,相关循证数据有限密切相关。

2.5其他 新指南中,主要降TG药物仍为贝特类、高纯度ω-3脂肪酸及烟酸类这三类。其中,高纯度ω-3脂肪酸在新指南推荐中的一大亮点是可用于严重高TG血症(>5.6 mmol· L-1)的妊娠患者。一项美国心脏协会的科学声明表示,TG>500 mg·dL-1的患者在怀孕中期有患胰腺炎的风险,由于胎儿风险,药物治疗有限,使用ω-3脂肪酸联合或不联合非诺贝特或吉非罗齐可能会获益[30]。此外,多项研究表明高纯度二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)可降低心血管事件,在不同制剂中,只含EPA的酯化制剂二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl,IPE)获益最多[22,31-32]。但4 g·d-1的IPE存在一定程度出血及新发心房颤动风险,同时使肥胖和糖尿病患者热卡摄入增多[7]。新指南强调选择时应个体化权衡利弊。烟酸类药物在早期两项大型RCT研究[10-11]显示在心血管疾病预防方面未获益且增加不良反应。新指南不推荐用于预防ASCVD。

同时,新指南对近年涌现的一些新靶点降脂药进行简单阐述,主要包括ATP柠檬酸裂解酶抑制剂(Bempedoic acid)、血管生成素样蛋白3抑制剂(Evinacumab)、载脂蛋白C3抑制剂(Volanesorsen),以及主要降低Lp(a)的Pelacarsen,这类药物在中国人群的循证证据和临床上市应用,都备受期待。

3 总结

新指南融合国际最新研究进展与中国人群特点进行更新,具有时新、全面、指导和实用性强等特色。在降脂药物治疗方案方面,提升PCSK9抑制剂的地位,突出联合降脂的主流趋势,细化他汀类药物不良反应处置策略,补充降脂药在特殊人群的应用证据。同时,新指南明确了不同风险人群的降脂目标,筛查方案和监测频率,有利于促进我国人群血脂的规范化管理,降低ASCVD 发生与死亡风险。