细辛“毒性-用量”证治规律研究

弓 鹏，邓晓鹏，梁继丹，崔鹏飞，李孝波*

（1.山西中医药大学，山西 晋中 030619；2.山西省中西医结合医院，太原 030000）

细辛始载于《神农本草经》，为马兜铃科植物北细辛、汉城细辛或华细辛的干燥根和根茎。其气辛香，味辛辣、麻舌感，为辛温之药，入心、肺、肾经。具有解表散寒、祛风止痛、温肺化饮、通窍之功。明代李时珍《本草纲目》中提到“细辛不过钱”。细辛化学成分含有大量的挥发油类物质，普遍认为是造成不良反应的基础。中医药高等院校《中药学》中言其煎服1～3 g；散剂0.5～1 g；外用适量[1]。但临床应用中不同医家有不同的理解，导致临床诊疗和学术传承中有所困惑。本文从细辛毒性、经典方剂及名老中医临床应用经验，探讨细辛的临床用量及药理作用，进而在一定程度上指导临床合理用药。

1 细辛“毒性-用量”分析

细辛本是一种良药，李时珍《本草纲目》中指出“若单用末，不可过一钱，多即气闷塞不通者死，虽死无伤。”因此流传“细辛不过钱”之说。《中国药典》同样记载细辛用量1～3 g，与经典著作相比剂量相差较大，由于其缺乏客观性，导致现代医家谨守药典，未能发挥最大疗效，致使细辛埋没千里，临床剂量受限。细辛是否具有毒性以及毒性的大小与细辛的毒性、不同炮制品种、用药方法、提取方法及配伍应用等多种因素有关。

1.1 细辛毒性的影响因素

1.1.1 用药部位 影响细辛毒性及量效关系因素诸多，用药部位为中药的核心，因其有效成分所在位置不同，采收部位直接影响药物效应。细辛根部有效成分为黄樟醚、甲基丁香酚，毒性成分以马兜铃酸为主，因此在质控中应严格把握其毒性成分含量。细辛用药分为地上部分和地下部分，二者受环境条件影响，生长前期以茎叶为主，生长后期根冠比值增大，根部有效成分含量高而毒性成分较低，临床应用中以采收根部为宜。

细辛化学成分包括甲基丁香酚、优芷茴香酮、黄樟醚、细辛酮、细辛醚等有效成分，具有致呼吸肌麻痹及致癌作用。王智华等[2]利用气相色谱法对甲基丁香酚与黄樟醚含量比较分析发现细辛生药中挥发油及黄樟醚含量依次为：根部最高，其次全草，叶最少。薛燕等[3]利用UPLC-UV 测定7 批细辛地上和地下部位中的马兜铃酸A 发现细辛虽属马兜铃科属，但根中含量极低，地上部分含量明显高于地下部分，最高相差40 倍。根是细辛主要用药部位，《中国药典》规定的细辛剂量1～3 g 是细辛用全草而不是根。

1.1.2 不同炮制品 细辛虽经产地加工，但细辛含有泥沙杂质，成分复杂，具有较大的毒副作用，须经过特定炮制，制成饮片方可应用。炮制后减毒增效、缓和药性、改变药物作用倾向、易于贮藏、改变药物作用及增强药物归经。炮制中火候、加热方式、时间、辅料、温度对细辛产生直接影响，细辛经过炮制，使有效成分溶出率高，达到药用价值。

王雪等[4]通过比较用经碳酸氢钠碱制（炮制品）前后细辛对小鼠急性毒性半数致死量发现生品水煎液的LD50为145.45 g/kg，炮制品水煎液的LD50为846.16 g/kg，生品毒性是炮制品的5.8 倍，经炮制后毒性明显降低并发现肾毒性明显。文芬[5]通过比较不同炮制方法对细辛中有效成分甲基丁香酚和细辛脂素的含量发现甲基丁香酚：酒制＞醋制＞甘草＞碱醋制＞炒焦＞米泔水＞蜜制＞姜制 ＞盐制＞碱制；细辛脂素：米泔水＞甘草制＞碱醋＞蜜制＞盐制＞酒制＞姜制＞醋制；而碱制和炒焦分别降低4.50%、7.12%。炮制后能够不同程度提高有效成分含量，同时使毒性成分马兜铃酸A 和黄樟醚含量减低，通过合理的炮制能够达到减毒增效作用[6]。严建业等[7]发现加热炮制法与辅料炮制法均可减少马兜铃酸A 的含量，炒焦可将马兜铃酸A 去除率大于60%；陈奕君等[8]发现当细辛用量为6 g 时，样品中马兜铃酸A 的含量均低于《中国药典》中规定的每日最大限量30 μg 标准。

在不同炮制品种中，生品半数致死量明显高于炮制品，炮制后可达减毒增效作用，观察甲基丁香酚，辅料酒制后有效成分含量高，而马兜铃含量降低，炒焦后虽马兜铃含量明显下降，但有效成分溶出率较低；碱制可提高安全剂量，未能提高甲基丁香酚溶出率。在临床中多以酒细辛为用，当细辛用量为6 g，马兜铃未超出最大限量，这与“细辛不过钱”相悖，也提示细辛用量并非拘泥3 g。

1.1.3 煎煮时间 煎煮为中药成分溶出的重要手段，在患者使用过程中认为煎煮时间越长，有效成分越多。但并非如此，细辛含挥发油较多，煎煮过久会导致疗效大减。在临床中必须叮嘱患者煎煮注意事项，细辛中黄樟醚含量随煎煮时间延长，含量快速下降，而挥发油成分当煎煮达到30 min 时，二者趋于平稳状态，临证中细辛以煎煮30 min 为宜。王家蕊等[9]发现在相同剂量下，根与全草煎剂相比，根中挥发油含量是全草煎剂煎煮10 min 后的3 倍；黄樟醚含量每克生药中根部含0.49 μL，全草煎煮10 min、20 min 和30 min 后分别为0.119、0.043、0.009 μL，表明汤剂用量最高可达散剂的50 倍而不致毒性反应。黄樟醚含量在根部最高并随时间延长逐渐挥发（图1）；水煎液中甲基丁香酚含量下降的速度较黄樟醚慢（图2）；由上述分析可知，细辛煎煮30 min 可保留有效成分，大大减低药物不良反应[10]。

图1 细辛不同部位挥发油和黄樟醚含量

图2 甲基丁香酚与黄樟醚含量比较

1.1.4 采收时期及产地 采收时期虽不受医者把控，但与量效关系有直接联系。细辛辛温行散，延边地处严寒之地，细辛耐寒而有辛温之性，九月正值秋意盎然，风善行而数变，以“取类比象”法拟定，与细辛治疗疾病特点相似；因其甲基丁香酚含量较高，而黄樟醚含量低，故在临床应用中剂量受其影响。钱深思[11]将安徽、四川、云南、湖南、辽宁、延边和黑龙江细辛挥发油含量相比，发现产于延边的细辛挥发油中甲基丁香酚含量为47.58%，而黄樟醚含量相对较低，揭示延边辽细辛可能具有较好的药用疗效和用药安全性。辽细辛的最佳采收期为9 月，同时将 2～6 年生辽细辛中挥发油类成分分析发现采收年限为 5 年，甲基丁香酚、马兜铃酸I 及细辛脂素的含量较高。

1.1.5 提取方法的选择 挥发油成分为水蒸气蒸馏法、超声辅助提取法、超临界流体萃取法、微波辅助萃取法；高效毛细管电泳法测定甲基丁香酚较外标法、面积归一化法和内标法有优越性，提取方法的选择影响毒性成分的含量，比较水蒸气蒸馏、单滴微萃取、固相微萃取法3 种方法从细辛中提取出的挥发性成分，发现水蒸气蒸馏和单滴微萃取法所得到的黄樟醚的含量均低于固相微萃取法；陈建伟等[11]用水蒸气蒸馏法、CO2超临界流体萃取法对细辛进行提取，再利用GC-MS 分析甲基丁香酚含量，发现CO2超临界流体萃取法高于水蒸气蒸馏法。

固相微萃取法在挥发油物质提取中所得挥发油成分种类较多，与水蒸气蒸馏法相比有明显的优越性；单滴微萃取与固相微萃取法吸附剂尤为重要，固相萃取法因吸附剂量大，吸附多种分析物，单滴微萃取目标分析物吸附较少，故固相萃取法所得黄樟醚含量高；CO2超临界流体萃取法与水蒸气蒸馏法比较，CO2超临界流体萃取法有速度快、效率高、临界温度与常温接近的特点，提取的甲基丁香酚含量高于水蒸气蒸馏法，可能与提取时间长、温度高、热稳定性差及化学成分不稳定有关，鉴于该方法可将提取、浓缩、分离集于一体，低价易得、质量优，在细辛挥发油提取中广泛应用。

综上分析可见，细辛生药毒性成分以马兜铃酸为主，根部分含量最高，细辛具有一定的毒性成分，故临床上谨慎使用为要。经总结各文献发现，辽细辛9月采摘，经酒制炮制法处理及随着煎煮时间延长其有效成分含量升高而毒性成分降低，最佳时间为30 min，当用量为6 g 时毒性成分未超出限定量，因此将其一概而论限制在1～3 g 是值得商榷的。

2 细辛“药效-用量”分析

首先，经方中细辛的用量主要以“两”计，个别以“分”计，从经典方剂中观察细辛用量远超药典用量，并且细辛很少单味用药，多配伍使用且以汤剂为主，达到减毒增效作用。在散剂中细辛用量在3 g 内，这与《中国药典》相吻合，但在汤剂中各医家有不同见解，经典方剂中其剂型、剂量及配伍颇有讲究，通过分析总结《伤寒论》《金匮要略》及现代名老中医用药剂量及规律，以期为细辛用量提供依据。

2.1 经典方剂用量特点 《伤寒论》《金匮要略》中收集到含有细辛的方剂共16 首[12]。其中细辛用量三两为7 首，分别为小青龙汤、当归四逆汤、射干麻黄汤、小青龙加石膏汤、苓甘五味姜辛汤、苓甘五味加姜辛半夏杏仁汤方；用量为二两的方剂共5 首，分别为麻黄附子细辛汤、大黄附子汤、厚朴麻黄汤、桂苓五味甘草去桂加姜辛夏汤、桂枝去芍药加麻辛附子汤；用量为一两方剂共2 首，为赤丸、肾阳虚致水邪泛滥伴咳者真武汤加细辛；六两的方剂共1 首，乌梅丸；按照通用度量衡计算1 两≈13.8 g，一分≈0.3125 g 换算见表1[13]。

表1 含细辛方剂用量

纵观经典方剂，用量远超药典规定范围，从病机分析邪入厥阴细辛用量独重，痰饮、水饮积聚胸中属太阴脾湿用量为厥阴二分之一；在杂病中，用量谨守病机，结合剂型汤剂、丸剂用量一两至六两，汤剂在煎煮中易使挥发性成分丢失，丸剂与蜜同服，解毒和药，释放缓慢；但散剂具有易分散、易溶出、易吸收、起效快、去急病特点，用量在3 g 内，防过度吸收而出现毒副作用，与现代理论相吻合。经典方剂中重视方精药简，药大力专，据其病机未拘泥于药物剂量，药证结合，方得奏效。其次，经过观察经方中细辛用量，用量在0.63～82.8 g，用量独甚，对生理机能如何产生药理作用需进一步探讨，经方中细辛主证与配伍分析见表2，经方中细辛配伍频次见表3。

表2 经方含细辛主证及配伍分析

表3 经方中方药配伍频次分析

2.2 现代临证用量特点 细辛入药，具有双重作用，既能发挥疗效，又有毒性作用，其毒性与剂量成正相关，细辛的毒性可谓是治疗疾病与机体损伤的核心，其量效与毒性密切相关，二者可相互转化，故在汤剂中需注重用量，只有把控毒性与量效的核心才能有效控制毒量，实现功效多靶点、多成分、多药性。通过挖掘细辛毒性的影响因素，整理经典著作及现代医家临证经验，总结细辛的用药特点，并提出临床药物证治规律。

2.2.1 散寒化饮 细辛温肺化饮见于苓甘五味加姜辛半夏杏仁汤，此方由苓甘五味加姜辛汤化裁而来，《金匮要略·痰饮咳嗽病篇》第三十七条“冲气即低，而反更咳，胸满者，用桂苓五味甘草汤去桂，加干姜、细辛，以治其咳满”，在痰饮咳嗽病中无论变证与否都用细辛散寒化饮，用量为二两至三两，其共同症状为胸胁满痛，渴与不渴，咳逆上气。肺为娇脏，喜热恶寒，肺气升降失宣，水饮积聚胸中，阻遏胸阳，配伍麻黄、五味子，一升一降，散收并用，温肺散寒，水饮得散，使肺气宣通；与干姜配伍，辛温相配，温肺散寒，干姜还可温脾散精，上归于肺，水精四布；半夏化痰燥湿，降逆上冲之肺气；体现《金匮要略》中痰饮病者，当以温药和之。周玉朱治疗上肢淋巴水肿致脉微欲绝，细辛用量从40 g 加量到60 g，肿胀缓慢消除。认为细辛有散寒化饮、通络、软坚化瘀、解痉止痛之用，在把控用药指征，煎药前冷水浸泡20 min，武火煮沸后文火煎煮20 min，成人每日用量6～60 g，用于治疗支气管哮喘（冷哮）、类风湿关节炎、血栓闭塞性脉管炎、肠道黏连所致疼痛[14]。李可治疗慢性肺源性心脏病、风湿性心脏病时用小青龙汤化裁，细辛用至45 g，寒邪直中三阴所致中风，细辛用至60 g；煎煮要求加水2 500 mL，文火煮取500 mL，每次200 mL，日服3 次，得汗为度，切不可过剂[15]。

2.2.2 解表散寒 解表散寒法见于少阴兼表证中，麻黄附子细辛汤具有代表意义。细辛配伍麻黄、附子扶阳解表，细辛内外通达，附子温补里阳，使少阴之阳透达太阳之表。麻黄、细辛、附子三者合用温阳发汗，表里双解，为温补十二经脉之要药；细辛-麻黄在小青龙汤、射干麻黄汤、苓甘五味姜辛汤中用量三两，二者等量使用；厚朴麻黄汤、麻黄附子细辛汤、大黄附子汤为二两，麻黄倍细辛治疗咳喘兼表证。二者配伍频次较高为治疗肺气郁闭，内有寒饮。在方药中麻黄走表，细辛走里，内外相宜。郭诚杰将治疗寒性疼痛，研末冲服细辛用量为 1～3 g；头面部疾病（风寒头痛、牙痛、过敏性鼻炎、三叉神经痛）3～6 g，并配伍麻黄、附子同煎；寒证乳腺增生病外敷6～9 g；寒饮咳嗽肺系疾病常用9～12 g；肩颈部痹症9～15 g 配伍活血解肌药；腰腿部痹症12～15 g 配伍祛风除湿止痛药；治疗顽痹可用至20 g，并提示细辛9 g 以上必须先煎30 min，并打开锅盖以利于黄樟醚挥发[16]；仝小林借助细辛温通泄浊之性常用大黄附子汤加减治疗脾肾阳虚型慢性肾衰竭，若无严重心脏疾病，细辛入汤剂可用至30 g，治疗痼疾3 g 无济于事[17]；李可运用加味大黄附子细辛汤25 剂后尿蛋白、肾功能指标正常，方中细辛15 g[18]；运用麻黄附子细辛汤水煎治疗肺肾气虚型过敏性鼻炎，患者服用14 剂后打喷嚏好转60%，流清涕好转30%，痤疮、月经不调细辛用量均为30 g[19]；刘沛然以麻黄附子细辛汤加减治疗增生性脊柱炎，方中细辛用量10 g 以上，通经活络，方可奏效[20]。

2.2.3 温阳利水 茯苓甘淡，渗水缓脾，甘草性平，补脾益气。温阳利水中甘草、茯苓，一则培土制水，二则辛甘化阳；脾居中央，为津液运化之枢纽，细辛温阳化气，使津液得输，汗出有源。苓甘五味姜辛汤、苓甘五味加姜辛半夏杏仁汤、苓甘五味加姜辛半杏大黄汤可治疗不同兼证支饮，其共同症状特点为口不渴，服汤已渴者，温药发越阳气，开腠理，水道通调，则邪去病安。仝小林治疗寒凝痹症以温阳为主，细辛用量均为30 g，患者未出现不良反应，提示临证中重视证-症-病结合，做到药证相辅，用量中重视剂型变化，独辟蹊径，解除痼疾[17]。

2.2.4 辛温通脉 《伤寒论》第351 条手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之。本证以血虚营弱为要点，营阴虚寒，阻滞血液化生，经脉失濡，致脉道壅塞。细辛用量达三两，若考虑其温燥则非本证所宜；配伍当归、芍药、大枣养血和营；细辛借其辛润之性温补中焦阳气，“脾属土，居中转输津液，灌溉四傍”，达到温经脉、调营血、平阴阳、利气机而达四肢百骸之用。朱良春在治疗恶性肿瘤骨转移所致肾虚寒凝内阻经脉痹症，细辛可用至8～15 g[21]；刘沛然用当归四逆汤加减治疗血虚阳弱老年动脉硬化症，细辛30～60 g（后下）；细辛120 g（后入）配伍黑元参、附子、皂刺，治疗腹主动脉栓塞（动脉硬化形成血栓）；治疗痰结火郁之耳聋，通利耳窍，多用30 g（后下），颇有疗效[22]。运用当归四逆汤治疗糖尿病末梢神经、雷诺氏征，服用28 剂后好转率 90%，细辛可散厥阴血分之寒用量达30 g 未见毒副反应[23]。

通过对含细辛方剂中方药的研究，总结其配伍特点、配伍频次，发现细辛配伍五味子、半夏治疗寒饮伏肺证，其中五味子性味酸涩，具收敛之性，细辛辛甘行散，二药相配散收并用，动静结合；半夏豁痰，温化寒饮，使得肺气宣降相宜，与干姜相合温健中焦阳气，祛邪不伤正。小青龙汤、厚朴麻黄汤、苓甘五味姜辛夏仁汤及加减方中均使用了四药配伍。细辛-干姜配伍频次高，细辛散寒化饮，宣散行气，干姜祛除脾肺寒湿，建立中焦阳气，达到水津四布，体现治病必求本的观念。半夏豁痰降逆，五味子酸而收涩，收敛肺气，防止辛散太过，临床上多用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、水饮凌心等寒饮病证。当以遵循“病痰饮者，当以温药和之”的治法。

3 小结

细辛在《金匮要略》中运用于寒湿历节、中风、痰饮咳喘、寒疝；《伤寒论》中治疗太阳表证、少阴表证、厥阴寒热错杂及厥阴阴寒痼疾。配伍频数中干姜为首，其主要作用在于温通辛窜之性，温阳达表，皮里膜外，无处不到，通过配伍减毒增效，散收结合，寒温并用，具有温经通脉、温肺化饮、温阳利水、温散表寒之功，达到增加代谢，邪去则正自安之效。经方细辛用量汤剂13.8～82.8 g，散剂0.94 g。汤剂治疗痰饮、表阳虚寒、阴寒痼疾用量宜药大力专，不必拘泥于细辛不过钱，但究其配伍，相宜为用，寒温并用，散收结合，利水不伤，行血不耗血，服用中中病即止，切不可过剂；在丸散剂中严格遵循药典规定，细辛可宣散而不伤阴，有辛润而通精气之妙，可谓经典魅力所在[24]。

总结分析细辛证治规律可知：细辛汤剂临床运用范围3～120 g，散剂用量最大不超3 g，需结合不同病证。淋巴结水肿40～60 g；中风、支气管哮喘6～60 g；虚实寒瘀偏头痛、牙痛、三叉神经等头面部疼痛3～12 g；风湿寒凝所致关节痹症8～30 g；血栓闭塞性脉管炎、动脉血栓60～120 g；胃脘部疾病6～9 g；阳虚所致心动过缓、风心病、肺心病30～60 g；痤疮、月经不调细辛用量均为30 g。中药成分多通路、多靶点、作用机理不明，中药用量受多种因素影响，包括疾病性质、部位、程度、时间及病势；药材品种、用药部位、煎煮时间、配伍及提取方法影响有效成分的溶出量；患者体质、耐受程度不同；不同医家经验传承及时代背景等使临床疗效有所不同。人体机能是一个有机整体，生理上各司其职，交互配合完成生理活动；病理状态中，母病及子、子病及母，证型交互错杂。中医核心为“整体观念，辨证论治”，遣方用药应着眼于“证”，达到“量-效-证”关系的吻合。量-效-证研究中不仅达到病证结合，更要关心病证程度的一致性，科学比较药后效应，客观准确筛选出因地制宜、因人而用的细辛用量。

通过现代分子生物技术及药理研究发现，细辛入药以辽细辛根为佳，采收期为9 月，炮制辅料以酒、米泔水为佳，煎煮30 min 可保留有效成分，配伍中遵循药性理论可达到减毒增效作用。细辛药理作用广泛，研究中多以有效成分及毒性成分为主，缺乏对宏观细辛的剂量研究。本文旨在通过分析影响细辛用量因素及古今方药中细辛用量，明确细辛最佳用药方法及用量，为临床合理用药和进一步科研探究提供可靠依据。