加减柴胡温经汤治疗围绝经期肝郁阴虚夹瘀型失眠

陈丽梅，王 健，史亮亮，左晓娜

（1.河北省沧州中西医结合医院中医内科，河北 沧州 061001；2.河北省沧州中西医结合医院妇科，河北 沧州 061001；3.河北省沧州中西医结合医院放化疗科，河北 沧州 061001）

围绝经期是指女性绝经前后出现的与绝经相关的生物学、内分泌改变，直至发展至完全绝经的时间。在我国，围绝经期开始年龄约50 岁，年龄大致45～55 岁[1]。研究[2]表明，围绝经期阶段由于卵巢功能减退，性激素分泌发生变化，女性出现月经紊乱、神经功能调节紊乱及生理代谢功能下降等表现，加上受社会因素和心理因素的影响，女性身心功能出现不同程度的变化。失眠是围绝经期女性较为常见的症状表现，发病率在我国围绝经女性中占70.6%[3]。围绝经期失眠患者主要表现为夜间入睡非常困难，睡后易醒，醒后难以再眠，影响到日间功能，部分患者还伴烦躁、健忘及情绪障碍，严重危害女性身心健康[4]。激素补充治疗是西医治疗围绝经期情绪紊乱、血管舒缩症状、睡眠障碍、月经紊乱等相关症状的首选治疗方法，但长期使用引起的不良反应较多，如子宫内膜过度增生、不规则阴道出血、焦虑、血栓性疾病甚至诱发癌变，因此在使用时应谨慎对待[5]。中医中药治疗围绝经期综合征具有整体调节、安全性高、远期疗效好等优势，逐渐获得临床广泛关注。目前，中医中药治疗围绝经期相关症状的研究仍处于探索阶段，需更多的临床研究提供科学依据支持。本研究选取加减柴胡温经汤治疗围绝经期肝郁阴虚夹瘀型失眠患者，观察该方对本病患者中医证候积分、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、心理状态、血清炎性细胞因子水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择河北省沧州中西医结合医院2021 年1 月-9 月收治的围绝经期失眠患者96 例，采用随机数表法分成观察组与对照组，各48 例。观察组，年龄45～54 岁，平均（50.31±2.61）岁；病程9～19 个月，平均（13.27±3.41）个月；体质量指 数21～27 kg/m2，平 均（25.78±2.54）kg/m2。对照组，年龄45～55 岁，平均（50.32±2.63）岁；病程9～17 个月，平均（13.31± 3.40）个月；体质量指数21～26 kg/m2，平均（25.31±2.53）kg/m2。年龄45～54 岁，平均（50.31±2.61）岁；病程9～19 个月，平均（13.27±3.41）个月；体质量指数21～27 kg/m2，平均（25.78±2.54）kg/m2。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《妇产科学》[6]中“更年期综合征”诊断标准：1）年龄45～55 岁，女性；2）前后2 次月经周期时间相差＞1周，或闭经＜1年，伴烘热汗出、心悸胸闷、睡眠障碍、急躁易怒等症状；3）血清性激素检测：雌二醇（E2）水平下降，促黄体生成素（LH）水平升高，促卵泡激素（FSH）＞40 IU/L。参照《中国精神障碍分类与诊断标准（CCMD-3）》[7]中“原发性失眠”诊断标准：1）以睡眠障碍为主诉；2）每周发生3 次以上睡眠障碍，并且需持续1 个月以上；3）睡眠障碍可引起精神异常症状，或者影响到日间功能；4）不属于精神或躯体任意1 种疾病。参照《中医内科学》[8]与《中医妇科学》[9]，辨证为肝郁阴虚夹瘀证型：经断前后，失眠多梦，口苦口干，头晕目眩，潮热汗出，腰膝酸软，五心烦热，舌红，苔薄，舌下络脉曲张，脉弦细或涩或细数。

1.3 纳入标准 1）年龄45～55 岁，女性；2）病程1 个月～3 年；3）既往无失眠病史；4）治疗前1 周未使用安眠药、镇静药及止痛药物；5）自愿参加本研究。

1.4 排除标准 1）因各种精神疾病或躯体性疾病导致的继发性失眠者；2）因服用各种药物引起的失眠者；3）合并卵巢相关疾病者或者两侧卵巢切除者；4）有酗酒、吸烟及夜间睡眠习惯不良者；5）妊娠期或准备妊娠者，哺乳期者；6）过敏体质者及对本研究药物过敏者。

1.5 脱落标准 1）不能按要求服药或自行停药者；2）研究过程中因不良事件或过敏反应而需要终止研究者；3）研究过程中不能耐受相关治疗而自行退出者；4）研究过程中病情出现加重，主治医生判断需要终止研究者。

1.6 治疗方法 对照组服用坤泰胶囊（生产企业：贵阳新天药业股份有限公司，国药准字：Z20000083，规格：5 g），每次4 粒，每日3 次，疗程4 周。观察组采用加减柴胡温经汤治疗，方药组成：党参、白芍、当归、麦冬各15 g，柴胡、牡丹皮各12 g，生姜、黄明胶、清半夏、旱莲草、女贞子各10 g，黄芩、炙甘草、川芎各6 g，桂枝5 g。若失眠程度严重者，加百合、牡蛎、龙骨各15 g。所有中药购自北京康仁堂药业有限公司生产的中药全成分配方颗粒，每日早餐前及晚睡前半小时空腹开水冲服，疗程4 周。2 组治疗期间禁饮茶与咖啡，按时休息，不得加服其他抗焦虑、抗抑郁及安眠类药物。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分 参照《中医内科学》[8]对患者治疗前后肝郁阴虚夹瘀证进行量化积分，根据症状严重程度采用5 级评分法积分，以0 分为无症状表现，1 分为偶发症状或轻微症状，2 分为症状间断出现或症状时轻时重，3 分为通过询问述说症状持续出现或症状较重，4 分为患者主动提及的症状。

1.7.2 匹兹堡睡眠质量指数 采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分对患者治疗前后睡眠功能障碍进行评估，主要由睡眠效率、睡眠质量、日间功能障碍、睡眠障碍、入睡时间、催眠药物等7 大项内容构成，每项根据睡眠障碍程度分别记0～3 分，总分21 分，分值越高代表患者睡眠功能障碍越严重。

1.7.3 心理状态评估 分别采用焦虑自评量表（SAS）评分和抑郁自评量表（SDS）评分对患者治疗前后心理状态进行评估，均包括20 个子项目，按照症状由轻至重分别记1～4 分，分值越高代表抑郁或焦虑越严重。

1.7.4 血清炎性细胞因子水平检测 采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血，经离心分离血清，样本置于-70℃冰箱中保存，采用化学发光法测定血清白介素-6（IL-6）和白介素-1β（IL-1β）水平，试剂盒均由英国西门子医学诊断产品有限公司生产，严格按照操作说明书进行。

1.7.5 临床疗效 参考《中药新药临床研究指导研究原则》[10]进行疗效评定。显效：治疗后，患者失眠症状、体征基本消失，与治疗前比较睡眠时间延长＞2 h 或日睡眠时间延长至6 h 以上；有效：治疗后，患者失眠症状、体征有所好转，与治疗前比较持续睡眠时间有所延长，时间＜2 h；无效：治疗后，患者失眠症状、体征及持续睡眠时间未得到改善，甚至加重。总有效率=显效率+有效率。

1.7.6 不良反应 统计2 组治疗期间不良反应发生情况。

1.8 统计学方法 应用SPSS 22.0软件进行数据分析。计数资料使用例（%）表示，采用χ2检验；计量资料使用均数±标准差（）表示，采用t检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后中医证候积分与PSQI 评分比较 见表1。

表1 2 组治疗前后中医证候积分与PSQI 评分比较（，n =48） 分

表1 2 组治疗前后中医证候积分与PSQI 评分比较（，n =48） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.2 2 组治疗前后SAS 与SDS 评分比较 见表2。

表2 2 组治疗前后SAS 与SDS 评分比较（，n =48） 分

表2 2 组治疗前后SAS 与SDS 评分比较（，n =48） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.3 2 组治疗前后IL-6 与IL-1β 水平比较 见表3。

表3 2 组治疗前后IL-6 与IL-1β 水平比较（，n =48） pg/mL

表3 2 组治疗前后IL-6 与IL-1β 水平比较（，n =48） pg/mL

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.4 2 组临床疗效结果比较 见表4。

表4 2 组临床疗效结果比较（n =48） 例

2.5 2 组不良反应发生情况比较 见表5。

表5 2 组不良反应发生情况比较（n =48） 例

3 讨论

围绝经期是女性从中年走向老年的必经阶段，该阶段女性卵巢功能逐渐衰退甚至丧失，雌激素水平出现较大波动，引起一系列临床症状，临床将其命名为围绝经期综合征。在我国，失眠是围绝经期女性典型的症状表现之一，发生率高于西方国家围绝经期女性的“潮热汗出”症状，还会引起抑郁、焦虑等负性情绪，导致机体内分泌、神经系统等功能失调，严重降低围绝经期女性生活质量[11]。围绝经期失眠的发病机制尚未有明确统一的定论，多数学者认为其与该阶段女性的社会心理、内分泌变化等因素有关。围绝经期女性卵泡雌激素出现快速改变时，会明显延长入睡时间，导致睡眠质量变差，且女性雌激素出现改变后引起的盗汗、潮热、焦虑等症状也会诱发失眠[12-13]。在治疗方面，现代医学主要采用激素补充治疗，辅以镇静催眠药物，激素补充治疗是围绝经综合征的主流手段，但长期疗效并不乐观，尤其是其引起的血栓性疾病、子宫出血、乳腺癌、内宫内膜癌、心血管疾病等不良反应不容忽视，镇静催眠类药物会引起嗜睡、头晕、乏力及药物依赖等问题。研究[14]证实，中医药治疗围绝经期失眠能够显著缓解睡眠障碍，改善睡眠治疗，且安全性高。坤泰胶囊能够有效调节女性激素水平，改善女性卵巢功能，延缓卵巢早衰，对月经紊乱、易怒心烦、失眠多梦等围绝经期症状具有一定的缓解作用。本研究结果显示，对照组使用坤泰胶囊治疗后，治疗总有效率为81.25%，PSQI 评分及心理状态评分均得到明显改善，提示坤泰胶囊对围绝经期失眠具有一定的治疗作用。

中医古籍中无“围绝经期失眠”病名，此病散见于“百合病”“脏躁”“不寐”及“经断前后诸证”等病症中，其以失眠为主要表现，并伴随其他精神症状，严重者可发展为精神疾患。本研究针对围绝经期失眠中病机常见的肝郁阴虚夹瘀型患者。围绝经期女性处于围绝经期普遍肝肾不足的特殊时期，大部分女性在该阶段肾气衰退，天癸渐竭，冲任二脉亏虚，加上女性经历经、孕、产、乳等一系列生理过程，屡伤阴血，易处于阴亏状态，临床以肾阴虚常见[15]。肾阴不足，阴阳不交，心肾不守，则致不寐。肝肾同源，肾藏精，肝藏血，精血互生。肝为刚脏，体阴而用阳，肾阴不足，则肝阳易亢，加上围绝经期女性承受来自家庭、社会及工作各方面的压力，易致气机不畅，引起肝郁，肝郁日久，损耗阴血，肝血不能封藏，上不能济于心，心肾不交，发为不寐。失眠日久，影响机体内气机运行，导致气血、脏腑失和，出现瘀血。基于以上对肝郁阴虚夹瘀型病机的分析，治宜采用滋阴解郁活血之法。温经汤出自《金匮要略·妇人杂病脉证并治》，主治冲任虚寒兼有瘀血之证。加减柴胡温经汤是在原方基础上去掉吴茱萸，加上黄芩、柴胡、旱莲草、女贞子而成。方用柴胡、黄芩解郁清热；白芍养血调经、敛汗止痛、调和营卫；当归活血补血、调经止痛；旱莲草、女贞子滋补肝肾；阿胶滋阴补血；麦冬润肺清心、养阴生津；以上六味中药合用发挥滋阴润燥养血之功；生姜温中散寒；清半夏降逆祛痰；党参健脾益气；桂枝、牡丹皮取桂枝茯苓丸之意，发挥温经活血之功，同时还能预防滋阴药药性过凉，影响气机运化；炙甘草滋阴养血，调和诸药。另外，本方中柴胡、黄芩合用调整枢机，白芍、桂枝合用调和营卫，如此配伍，能够有效缓解围绝经期女性潮热汗出的情况。全方共奏滋阴解郁活血之功，临证加百合、牡蛎、龙骨，能增强滋阴安神、解郁化痰之功。现代药理学研究表明，柴胡有效成分具有解热、抗炎、抗抑郁、镇痛的作用[16]；黄芩具有显著的抗炎、抗氧化、镇静及提升机体免疫力的作用[17]；白芍有效成分具有镇痛、抗炎、抗抑郁、抗血栓的作用[18]；当归具有显著的抗炎、抗血小板凝聚及调节机体免疫力的作用[19]；女贞子具有抗氧化、延缓衰老、抗炎、增强机体免疫力的作用[20]；麦冬有效成分具有抗炎、抗衰老、抗氧化、免疫调节作用[21]；生姜具有显著的镇痛、抗炎、抗凝血及提高机体免疫力的作用[22]；桂枝有效成分具有镇静、镇痛、解热的作用[23]；百合提取物具有镇静、催眠及抗抑郁的作用[24]。

细胞因子是调节睡眠的重要因子，IL-6、IL-1β 被列为睡眠的重要调控性物质，长期的心理应激反应会促使IL-6、IL-1β 水平持续升高，过高的IL-6、IL-1β水平会引发睡眠剥夺[25]。本研究结果显示，2 组治疗后IL-6、IL-1β 水平均明显降低（P＜0.05），且观察组明显低于对照组（P＜0.05），说明加减柴胡温经汤能够更有效地调节IL-6、IL-1β 水平。观察组治疗后中医证候积分、PSQI 评分、SAS 评分、SDS 评分均明显低于对照组（P＜0.05），证实加减柴胡温经汤能够改善围绝经期肝郁阴虚夹瘀型失眠患者的睡眠质量和负性情绪。2 组治疗期间均未发生严重不良反应，不良反应率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），证实本研究治疗方案具有较高的安全性。

综上所述，加减柴胡温经汤治疗围绝经期肝郁阴虚夹瘀型失眠疗效显著，不良反应少，初步推测治疗机理与调节IL-6、IL-1β 因子水平有关，但本研究样本选取量较少，观察时间不足，今后仍需大样本和长时间随访观察进一步证实相关治疗机制。