奥希替尼对比一二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌脑转移中的治疗优势

余仲华 黄志贞 陈钦贤

肺癌是我国高发病率、高致死率的常见恶性肿瘤之一，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）最为高发，占85%。NSCLC因早期症状隐匿，确诊时多为中晚期，给临床后续治疗带来极大困难，随着诊疗技术的日益进步，总生存期得到明显提升，但约15%患者在初诊已有脑转移。使用一二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗后病情进展的患者，约30%存在中枢相关转移，然而一些传统的治疗方案如细胞毒化疗药物、全脑放射治疗等，对脑转移依然未能取得十分理想的治疗效果，NSCLC患者因并发严重的神经系统症状而影响其后续生命质量及生存期。脑转移是NSCLC患者的常见并发症和导致患者死亡的主要原因，10%患者在初诊即伴有脑转移，20%～40%患者在疾病进展中出现脑转移。临床上常根据脑转移的症状、转移灶数目、大小、位置，采用放疗、手术或全身治疗等综合治疗，但这些治疗方式效果并不理想[1]。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经显示出对脑转移肿瘤患者的临床获益，但脑转移患者的中位5年生存率仍小于5%。鉴于脑转移的高发病率、死亡率，迫切需要能够确定患者分层的预后生物标志物、治疗干预靶标以及评价疗效的相关指标[2]。表皮生长因子受体基因突变是肺癌发生的常见驱动基因，早期开发的一二代EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等已取得瞩目的治疗效果，此类药物及其研究成果暂时打破了NSCLC的治疗困局，但在临床应用过程中也发现其具有一定局限性，例如有快速耐药问题，且对于出现脑转移患者并无治疗效果[3]。一些临床前研究证实，奥希替尼比一二代EGFR-TKIs具有更强的血脑屏障透过性。奥希替尼的作用机制是通过半胱氨酸-797残基与EGFR T790M或EGFR突变的ATP口袋匹配结合，不可逆地作用于苏氨酸的关键位点，进而阻断EGFR下游的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，最终导致肿瘤细胞的凋亡。对于一二代EGFR-TKIs耐药后出现的脑转移，奥希替尼是否存在更优治疗效果暂无定论，本研究就奥希替尼对比一二代EGFR-TKIs在NSCLC脑转移中的治疗优势进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采取回顾性数据分析方法，收集2019年1月至2022年2月江门市中心医院服用吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼、奥希替尼患者的临床数据信息，纳入发生脑转移与未发生脑转移患者各100例。脑转移使用一二代EGFR-TKIs组50例，男25例，女25例，年龄18～80岁，平均（65.42±2.15）岁，病程5～11个月，平均（8.11±1.45）个月；奥希替尼组50例，男24例，女26例，年龄18～80岁，平均（65.39±2.11）岁，病程6～11个月，平均（8.13±1.41）个月。未发生脑转移使用一二代EGFR-TKIs组50例，男23例，女27例，年龄18～80岁，平均（65.19±2.09）岁，病程5～13个月，平均（8.15±1.39）个月；奥希替尼组50例，男23例，女27例，年龄18～80岁，平均（65.22±2.05）岁，病程5～14个月，平均（8.16±1.36）个月。

纳入标准：1）符合NSCLC的临床诊断标准[4]；2）预计生存期＞6个月；3）无智力异常或精神障碍，能够配合医师完成试验；4）具有奥希替尼、一二代EGFR-TKIs治疗适应证；5）无感染或其他炎症性疾病；6）本人自愿接受本次治疗以及研究，病程资料完整可查，接受随访；7）一般情况良好。

排除标准：1）不配合研究；2）合并其他部位原发性恶性肿瘤或合并支气管扩张等其他呼吸系统疾病；3）血液系统疾病及免疫系统疾病；4）妊娠、哺乳期；5）研究期间发生严重并发症或死亡；6）中途退出研究。

1.2 方法

1）比较未发生脑转移使用一二代EGFR-TKIs及奥希替尼患者初治到出现脑转移的时长。脑转移判定标准：参照肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）[5]的标准，头颅磁共振成像（MRI）平扫典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。2）比较发生脑转移使用一二代EGFR-TKIs及奥希替尼患者脑内转移病灶总直径、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结（无论是否为目标病灶）的短轴值必须＜10 mm；部分缓解（PR）：所有目标病灶半径的总和至少减少30%[6]；进展（PD）：所有目标病灶半径的总和至少增加20%，或出现新的病灶；稳定（SD）：既达不到PR标准，也达不到PD标准。DCR=（PR例数+CP例数+PD例数）/总例数×100%。PFS评价标准：随机化开始（或单臂试验中治疗开始）至肿瘤进展或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间。ORR=（PR例数+CR例数）/总例数×100%。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 初治到出现脑转移时长

使用奥希替尼患者组出现脑转移时长显著短于使用一二代EGFR-TKIs患者组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 未发生脑转移使用一二代EGFR-TKIs及奥希替尼组患者初治到出现脑转移时长比较(年,±s)

表1 未发生脑转移使用一二代EGFR-TKIs及奥希替尼组患者初治到出现脑转移时长比较(年,±s)

组别 例数 出现脑转移时长一二代EGFR-TKIs组 50 1.74±0.22奥希替尼组 50 0.63±0.16 t值 13.022 P值 0.022

2.2 脑内总直径大小、DCR、中位PFS、ORR比较

使用奥希替尼患者组患者脑内转移病灶总直径显著小于使用一二代EGFR-TKIs组，DCR、中位PFS、ORR显著高于使用一二代EGFR-TKIs组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 发生脑转移使用一二代EGFR-TKIs及奥希替尼组患者脑内转移病灶总直径、DCR、中位PFS、ORR比较

3 讨论

一二代EGFR-TKIs一般在使用一年左右出现耐药性，其耐药机制最常见为20号外显子T790M突变，而奥希替尼正是针对T790M位点突变而开发的第三代EGFR-TKIs。一项关于奥希替尼的Ⅰ期临床研究结果显示奥希替尼可作为一二代EGFR-TKIs耐药后的可选方案之一[7-9]。奥希替尼是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂，由于P-gp和BCRP广泛表达于构成血-脑屏障的脑毛细血管内皮细胞上，利用其对作用底物的外转运作用阻止血液中的各种物质入脑。因此，奥希替尼的血-脑屏障渗透力与吉非替尼或阿法替尼相比显著增强，在小鼠脑部高度分布，暴露量比吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼高[10-12]。另一项随机、国际化、非盲试验Ⅲ期临床研究，在中枢系统转移或脑转移一项试验[13]中，奥希替尼对比培美曲塞联合铂类方案，PFS为8.5个月和4.2个月，显示奥希替尼相比传统细胞毒性化疗药物有较优的中枢治疗作用。2015年11月于美国加速上市的奥希替尼取得了瞩目的治疗成效，但其并未与一二代EGFR-TKIs进行系统性平行对照试验，以证实其比一二代EGFR-TKIs在治疗脑转移方面具有更大优势[14]。基于国内外这样的试验数据空白，设立本研究，明确奥西尼替在延缓脑转移和脑转移后的治疗效果，确立奥希替尼的一线治疗选用价值，为临床治疗NSCL提供有效的数据支持和确切的疗效证据，使NSCLC相关脑转移得到精准、及时、有效的治疗，提高NSCLC患者的生命质量，延长生存期[15]。

另一项奥希替尼治疗组与第一代EGFR-TKI相比的研究结果[16]显示：相较于第一代EGFR-TKI，奥希替尼可以提升未经治疗的伴脑转移EGFR突变晚期NSCLC患者OS，该研究纳入了813例患者进行回顾性分析，其中562例、106例和32例分别接受一线吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼治疗，113例接受二线奥希替尼治疗，比较了奥希替尼与第一代EGFR-TKI治疗后出现脑转移相关症状的风险，接受奥希替尼治疗患者在中位随访18.1个月时，中位OS为45.5个月，3年生存率60.2%。对比第一代EGFR-TKI，奥希替尼治疗推迟了有症状脑转移的发生，这主要表现在用药后的3年内，两组累积发生率的KM曲线在第3年接近相交。然而，症状性中枢神经系统转移的累积发生率的KM曲线显示无论使用哪一代EGFR-TKI，中枢神经系统转移的发生率在约3年后趋于稳定，此后两组的情况相似。提示奥希替尼相比于第一代EGFR-TKIs有更好的脑部表现，并且动物实验结果[17]也一致，从动物实验到临床研究，从临床研究到真实世界研究，从全球数据再到中国数据共同说明奥希替尼可有效穿透血脑屏障，具有较高的中枢神经系统活性，针对中枢神经系统转移NSCLC患者能发挥显著疗效，为中枢神经系统转移尤其是软脑膜转移NSCLC提供新的治疗思路。未来研究的探索方向可将奥希替尼与神经外科治疗或放射治疗结合作为NSCLC的辅助治疗模式，进一步扩大奥希替尼在中枢神经系统转移患者中的适用性，以期造福更多患者。奥希替尼基于一二代EGFR-TKIs耐药基因位点研发，且在中枢具有较为稳定的血药浓度，因此，奥希替尼对于NSCLC并发脑转移有较明确的潜在治疗价值[4-5]。目前尚不清楚奥希替尼对比一二代EGFR-TKIs在NSCLC脑转移中的治疗优势。第三代EGFR-TKIs奥希替尼临床研究进展基本集中在一二代EGFR-TKIs耐药后，奥希替尼依旧有较高的治疗效果，以及奥希替尼相比传统细胞毒化疗药物具有更高的中枢治疗活性。奥希替尼可减缓NSCLC患者脑转移速度，同时有效减缓NSCLC脑转移患者肿块生长速度，同时显著提升NSCLC脑转移患者DCR、中位PFS、ORR，可对有脑转移倾向或已有脑转移患者提供更有效的治疗指向。新发现、新理论和新方法的不断涌现，使得NSCLC脑转移的治疗模式日趋多元化，仍然需要进一步梳理和优化目前的治疗模式，并对患者进行全程管理，延长生存时间，提高生命质量。