程序性死亡受体-1抑制剂治疗肺癌患者的疗效及对T淋巴细胞亚群的影响

钱 静 李 燕

肺癌作为临床上一种发病率较高的呼吸系统恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占全部肺癌的80%以上[1]。有报道指出，肺癌患者早期通常无明显的症状及体征，癌细胞的侵袭力较强，易扩散至其他脏器，有相当一部分患者在入院就诊时已发展至晚期，而对于晚期非小细胞肺癌患者而言，彻底治愈已不可实现，治疗目的是尽可能地抑制肿瘤进展，延长患者的生存期[2]。培美曲塞联合卡铂化疗方案尽管可获得显著疗效，但单独使用该化疗方案易发生癌细胞转移与复发，部分患者预后欠佳[3]。程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂作为一类免疫哨点单抗药物，通过对靶向PD-1产生抑制作用以增强机体的免疫功能，发挥较强的抗肿瘤效应，还可对T细胞耗竭以及Treg功能紊乱产生调节作用，在既往临床工作中用于治疗非小细胞肺癌及黑色素瘤，取得了较好的效果。本研究就PD-1抑制剂联合培美曲塞与卡铂化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效及对T淋巴细胞亚群的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2021年9月苏州市第九人民医院收治的晚期非小细胞肺癌患者110例作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各55例。观察组男33例，女22例，平均年龄（56.33±10.24）岁；文化程度：初中及以下13例，高中及中专33例，大专及以上9例；疾病分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期23例；组织学类型：高分化25例，中低分化30例。对照组男35例，女20例，平均年龄（56.25±11.14）岁；文化程度：初中及以下16例，高中及中专29例，大专及以上10例；疾病分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期29例；组织学类型：高分化23例，中低分化32例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）经病理学检查确诊为晚期非小细胞肺腺癌，TNM分期为ⅢB或Ⅳ期；2）符合《临床肿瘤内科学》[4]中诊断标准；3）卡式功能状态评分（KPS）＞70分；4）预计生存期在3个月以上；5）签署了知情同意书。排除标准：1）合并其他类型的良恶性肿瘤、重要脏器功能障碍或损伤、精神疾病或认知功能障碍、免疫系统疾病；2）驱动基因阳性患者；3）既往接受过免疫治疗，对免疫治疗存在明显禁忌证。

1.2 治疗方法

对照组给予培美曲塞联合卡铂化疗方案治疗，培美曲塞（齐鲁制药有限公司，国药准字H20060672）500 mg/m2静脉滴注，第1天使用；卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181），每次200～400 mg/m2，静脉滴注，第1天使用，以21 d为1个疗程。观察组在对照组基础上加用PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗和替雷利珠单抗）治疗，结合患者病情给予静脉滴注，每2周或3周治疗1次为1个疗程。两组均连续治疗6个疗程，化疗期间需停止使用保护胃黏膜及止吐类药物。

1.3 观察指标

1）疗效判定标准：按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评价，要求患者至少具有1个可用于测量的肿瘤病灶，通过利用CT、磁共振成像（MRI）等影像学手段对病灶最大直径变化进行评价，可分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD），CR：全部靶病灶完全消失，至少持续4周；PR：靶病灶最大直径之和减少≥30%，至少持续4周；PD：靶病灶最大直径之和增加≥20%，或出现新病灶；SD：靶病灶减少没有达到PR，增加的程度并没有达到PD水平，介于两者之间[5]。治疗有效率（%）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。2）免疫功能指标及血清肿瘤标志物：分别在治疗前后抽取患者静脉血6 ml后，不进行抗凝处理，在室温下放置30 min后，离心提取血清后放入2个离心管内，并在-80 ℃环境中保存备用。对第1个试管内血清采用酶联免疫吸附试验法检测癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）及糖类抗原199（CA199）水平。对第2个试管内血清采用流式细胞仪对免疫功能指标CD3+、CD4+、CD8+进行检测。3）不良反应：包括白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、脱发、周围神经毒性，按照WHO制定的《化疗副反应分级》评价[6]。4）生存情况评价指标：包括中位总生存时间及中位无进展生存时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者疗效比较

2.2 免疫功能指标

与对照组比较，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较高，CD8+较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者免疫功能指标比较(%,±s)

表2 两组患者免疫功能指标比较(%,±s)

组别 例数CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治疗前 治疗后治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗前 治疗后对照组 55 48.12±5.01 52.15±6.87 34.21±8.4536.69±8.5436.62±4.1433.99±5.24 0.66±0.240.90±0.15观察组 55 47.18±5.04 59.96±5.90 35.10±8.6039.98±7.2136.78±5.2328.97±5.10 0.68±0.211.28±0.13 t值 0.981 6.396 0.548 2.183 1.290 5.091 0.465 14.198 P值 0.329 0.000 0.585 0.003 0.200 0.000 0.643 0.000

2.3 血清肿瘤标志物水平

与对照组比较，观察组治疗后血清CEA、CA125及CA199水平较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较(ng/ml,±s)

表3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较(ng/ml,±s)

组别 例数CEA CA125 CA199治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 55 30.98±4.12 22.78±4.24 55.25±7.24 36.58±6.31 84.69±6.77 45.98±6.24观察组 55 31.65±4.77 12.22±5.10 54.10±6.15 22.47±6.87 85.11±7.60 24.54±6.29 t值 0.788 11.808 0.898 10.423 0.306 17.703 P值 0.432 0.000 0.371 0.000 0.760 0.000

2.4 不良反应

两组化疗期间白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻、脱发、周围神经毒性发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应比较[例(%)]

2.5 随访1年生存情况

对照组经过1年随访，共8例患者因各种原因中途退出研究或临床资料缺失，最后共47例患者进入到最终研究，观察组经过1年随访，因同样原因最终共45例患者进入到最终研究。与对照组比较，观察组中位总生存时间、中位无进展生存时间较长，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者随访1年生存情况比较(个月,±s)

表5 两组患者随访1年生存情况比较(个月,±s)

组别 例数 中位总生存时间 中位无进展生存时间对照组47 8.36±1.01 5.69±0.66观察组45 12.32±1.20 9.11±0.87 t值 18.724 23.226 P值 0.000 0.000

3 讨论

肺癌作为目前临床上一种发病率较高的呼吸系统恶性肿瘤疾病，一旦确诊多数为晚期，大多需要通过采用化疗方式以阻碍疾病进展，控制病灶转移，改善患者的预后[7]。但由于癌细胞的进展扩展速度较快，相当一部分晚期非小细胞肺癌患者就诊时已发生了远处转移[8-9]。此时通过给予积极有效的抗肿瘤药物治疗不仅可清除残余的肿瘤细胞，还可加快癌细胞的凋亡速度，延缓细胞增殖，延长患者的生存期[10-11]。

培美曲塞联合卡铂化疗方案是一种临床应用较广泛的抗肿瘤用药方案，该方案中的培美曲塞能够通过作用在叶酸依赖性代谢途径中的多种酶，产生多靶点的抗叶酸作用，由此对肿瘤细胞的合成及代谢产生抑制效果[12]。卡铂则属于第二代铂类抗肿瘤药物，其生化作用机制与顺铂非常相似，能够与DNA相结合，形成交叉键，从而对DNA的结构产生破坏作用，对处于不同生长时期的肿瘤细胞均可发挥抑制效果，被认为是一种细胞周期非特异性药物[13]。尽管培美曲塞联合卡铂化疗方案的应用可产生一定的效果，改善患者预后，但部分患者的生存期未能得到延长。因此，在培美曲塞联合卡铂化疗方案基础上增加其他药物方法治疗具有重要临床意义。

PD-1作为一类具有重要意义的免疫抑制分子，可表达在活化的T细胞、树突状细胞、B细胞以及不同肿瘤浸润的淋巴细胞内。有临床资料显示，在恶性肿瘤的进展过程中，大量的肿瘤细胞可通过表达PD-1等相关分子，招募大量的免疫抑制细胞以及细胞因子，由此促使肿瘤微环境向免疫抑制方向进展，最终导致肿瘤细胞成功逃脱机体免疫系统的监控，造成肿瘤疾病的发生与发展[14]。既往也有动物实验指出，肿瘤微环境可促进诱导肿瘤表面PD-1的表达，且一旦PD-1表达可对抗肿瘤T细胞的凋亡发挥诱导作用。正是由于肺癌进展速度较快，早期多无明显的特征性表现，一旦发现即进入到晚期，患者生存状态及预后均不容乐观，这也使得PD-1抑制剂在晚期肺癌的治疗中获得了广泛的应用[15]。PD-1抑制剂属于人类免疫球蛋白（IgG4）单克隆抗体，其作用机制在于在人体内能够与PD-1相结合，对PD-L1及PD-L2之间的相互作用产生阻断作用，从而阻断PD-1通路所介导的免疫抑制反应，将其与培美曲塞、卡铂化疗方案联合应用可获得更好的效果。

本研究结果显示，PD-1抑制剂联合培美曲塞与卡铂化疗方案的应用可获得更高的治疗有效率，血清肿瘤标志物也得到了明显改善，原因是两者的联合应用可有效阻碍肿瘤进展，使血清肿瘤标志物的表达水平也明显降低，与既往报道[16]基本一致。同时，在加用PD-1抑制剂后，机体的免疫状态也得到了有效调节，免疫功能指标CD3+、CD4+及CD8+均可得到有效改善，提示机体抗肿瘤效果明显增强，证实了PD-1本身作为T细胞表面的最主要抑制分子，在免疫应答的负性调控过程中发挥了重要作用，患者的生存期得到了有效延长，随访1年短期生存期更好。另外，PD-1抑制剂联合培美曲塞与卡铂化疗方案在应用期间尚未增加不良反应。

综上所述，晚期非小细胞肺癌采用PD-1抑制剂联合培美曲塞与卡铂化疗方案治疗的近期效果显著，患者的免疫功能指标及肿瘤标志物水平得到了明显的改善，治疗期间不会增加不良反应，中位生存时间及中位无进展生存时间较长，综合预后表现更好。