布地格福与双联支气管扩张剂对慢性阻塞性肺疾病患者的疗效及肺功能与炎症因子的影响

柴景伟 薛洪刚

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive disease,COPD）作为四大慢性疾病之一，其死亡率在慢性呼吸道疾病中占首位，最新报道显示，本病在我国≥20岁人群中的患病率达8.6%，而在≥40岁人群中的患病率达13.7%，估计患者数接近1亿[1]。据世界卫生组织预测，随着人口老龄化及发展中国家吸烟率的上升，在未来COPD的患病率会持续升高，2060年全球死于与COPD相关疾病的人数将超过540万[2-3]。吸入支气管扩张剂是治疗COPD的“基石”[4]，吸入性糖皮质激素（ICS）也有助于临床增效，研究表明，吸入支气管扩张剂联合ICS在减少急性加重及改善肺功能方面的效果更显著[5]。布地格福吸入气雾剂为新上市的单一装置固定剂量吸入用三联支气管扩张药，由两种长效支气管扩张剂与ICS组成，但目前关于三联疗法的最佳患者群体以及ICS治疗的益处-风险比仍不明确。本研究就布地格福与双联支气管扩张剂对COPD患者的疗效及肺功能、炎症因子的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年5月至2022年8月辽宁省健康产业集团阜新矿总医院收治的100例COPD患者作为研究对象，采用随机数字表法分为试验组49例与对照组50例。试验组男29例，女20例，年龄57～83岁，平均（70.62±7.29）岁，病程6～19年，平均（9.12±2.40）年；对照组男31例，女19例，年龄55～80岁，平均（71.73±9.47）岁，病程4～22年，平均（8.80±2.97）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）符合2021年《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》[6]中诊断标准；2）使用一种长效支气管扩张剂和（或）ICS治疗仍存在持续的呼吸困难，每年中度急性加重次数≥2次；3）慢性阻塞性肺病评估测试问卷（CAT）评分＞10分，改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷（mMRC）评级≥2级。排除标准：1）吸入剂吸入操作不正确或用药依从性差；2）合并严重的呼吸衰竭，需立即进行气管插管辅助通气；3）合并哮喘、肺栓塞、肺纤维化、支气管扩张、肺癌等其他呼吸系统疾病；4）反复发生肺炎；5）合并肝肾疾病、免疫系统疾病、精神神经疾病。

1.2 治疗方法

试验组给予布地格福吸入气雾剂（阿斯利康，批准文号：H20190063，规格：120揿），2揿/次，2次/d。对照组给予格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂（阿斯利康，批准文号：H20200012，规格：120揿），2揿/次，2次/d。两组疗程均为3个月。

1.3 观察指标

1）肺功能：使用Master Screen Ses 肺功能仪（德国耶格），测定第一秒钟用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred）、第一秒钟用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）、一氧化碳弥散量占预计值百分率（DLCO%pred）。2）炎症因子：抽取患者晨起静脉血4 ml，分为两份，一份采用免疫透射比浊法检测C反应蛋白（CRP）水平；一份离心获取血清，采用酶联免疫吸附试验法检测白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-18（IL-18）水平。试剂盒均为德赛诊断系统有限公司产品。3）不良反应：包括口干、声音嘶哑、头痛、头晕。

1.4 疗效判断标准

显效：患者主诉呼吸困难、咳嗽等症状明显减轻，CAT评分＜10分，mMRC分级下降＞1级；有效：呼吸困难等症状有所减轻，CAT评分虽仍＞10分，但较基线明显降低，mMRC分级下降1级；无效：未达有效标准[2]。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计数资料用[n(%)]表示，组间比较采用χ2或Fisher精确检验；符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料用［M（P25，P75）］表示，采用非参数检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

试验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 肺功能

治疗前两组FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred均明显升高（P＜0.05），对照组FEV1%pred、DLCO%pred均明显升高（P＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后肺功能比较(%,±s)

表2 两组患者治疗前后肺功能比较(%,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 FEV1%pred FEV1/FVC DLCO%pred对照组 50治疗前 65.32±9.28 66.08±10.12 57.52±10.48治疗后 72.20±12.54a 69.54±7.58 60.36±10.63a试验组 49治疗前 67.62±7.52 65.54±8.94 54.44±12.30治疗后 75.52±9.28a 72.26±11.37a 61.79±8.36a

2.3 炎症因子水平

治疗前两组CRP、IL-6、IL-18水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组CRP、IL-6、IL-18水平均明显降低（P＜0.05），且试验组IL-6、IL-18水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较［M (P25,P75)］

2.4 不良反应

试验组发生口干6例，声音嘶哑1例，头痛1例，不良反应发生率为16.32%（8/49）。对照组发生口干4例，头晕1例，不良反应发生率为10.00%（5/50）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.868，P=0.351）。

3 讨论

COPD是一种以持续的气流受限、气体陷闭、气体交换异常为特征的慢性气道疾病，主要病理学改变为气道或（和）肺泡异常，其发病是环境与个体易感因素共同作用的结果。本病在早期常出现慢性咳嗽、咳痰，随着病程迁延，主要表现为活动后呼吸困难。COPD的发病机制复杂，涉及气道氧化应激反应、炎症反应、肺发育异常、自身免疫调控机制、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、遗传等多种机制[6]。目前，治疗COPD的药物有多种，其中支气管扩张剂是治疗COPD的一线药物，与单一支气管扩张剂比较，双联支气管扩张剂（富马酸福莫特罗+格隆溴铵）的疗效明显升高，目前已上市了多种支气管扩张剂联合制剂，格隆溴铵福莫特罗便是其一。然而富马酸福莫特罗+格隆溴铵并不能完全满足COPD的临床治疗需求。尽管长期单用ICS治疗稳定期COPD患者并不能阻止肺功能降低，亦不能降低死亡率[7]，但对于嗜酸性粒细胞过高、每年反复多次急性加重的患者，联合使用ICS是稳定期COPD患者的重要治疗方案[5]。《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》[6]首次将LAMA+LABA+ICS纳入COPD的初始治疗中。

布地格福由格隆溴铵（LAMA）7.2 μg+富马酸福莫特罗（LABA）4.8 μg+布地奈德160 μg组成，具有局部抗炎以及扩张支气管作用。本药给药后起效快，作用时间长，主要在肝内代谢，格隆溴铵和福莫特罗需通过CYP2D6代谢，布地奈德无需特殊代谢酶[8]。与其他联合治疗方案相比，本药为三合一单一装置吸入，使用更方便。本研究按照指南推荐，纳入CAT评分≥10分、mMRC分级≥2级、每年≥2次中度急性加重的患者作为研究对象，结果显示，试验组治疗有效率为95.92%，对照组为84.00%，意味着对照组中仍有16.00%的患者未能从治疗方案中获益，而试验组仅有4.08%，布地格福能够较双联支气管扩张剂更有效地提升临床疗效，使这类患者更多地获益。

本研究结果显示，治疗后试验组FEV1%pred、FEV1/FVC、DLCO%pred明显升高，对照组FEV1%pred、DLCO%pred明显升高，但两组比较差异无统计学意义。COPD的病理学改变发生于气道、肺实质及肺血管，肺功能检查是检测气流受限的重要工具。支气管扩张剂具有扩张/松弛支气管平滑肌的作用，ICS能够抑制气道炎症，并延缓气道重塑，在改善肺功能方面具有一定优势[9]。既往研究表明，富马酸福莫特罗+ICS能有效降低急性加重风险，以及改善肺功能，优于单药治疗；进一步，由富马酸福莫特罗+ICS+格隆溴铵组成的三联疗法的临床效果优于格隆溴铵单药治疗和格隆溴铵+富马酸福莫特罗治疗，体现在改善肺功能及健康状态、减少急性加重、降低死亡率等多个方面[10-12]。以上研究提示支气管扩张剂与ICS合用在改善肺功能方面具有叠加作用。FEV1%pred和FEV1/FVC为肺通气指标，本研究中可知，布地格福治疗COPD，其FEV1%pred和FEV1/FVC均得到明显升高，表明肺通气功能好转，气流受限程度减轻；而格隆溴铵福莫特罗治疗仅提高了FEV1%pred，但两组之间比较差异并不显著。COPD患者通常存在弥散功能损伤，与肺泡间隔破坏、肺毛细血管床丧失、肺泡毛细血管膜减少有关，这将增加心肺并发症发生风险[13-14]。布地格福与格隆溴铵福莫特罗均明显提高了DLCO%pred，组间比较差异不显著。如此可见，布地格福能够有效改善COPD患者的肺通气功能和弥散功能，但并未较双联支气管扩张剂显示出优势，可能与观察时间较短有关。

本研究结果显示，治疗后两组CRP、IL-6、IL-18水平均明显降低，且试验组IL-6、IL-18水平明显低于对照组。COPD患者中央气道存在多种炎症细胞浸润，并参与肺气流受限及气道重塑过程。ICS具有较强的抗炎效应，能够抑制白三烯、组胺、细胞因子等炎性介质释放，阻止肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等相关的免疫反应[15]。CRP、IL-6、IL-18均为经典的炎症标志物，且与COPD的发病过程密切相关。研究表明，CRP作为一种急性时相反应蛋白，其水平变化对监测COPD病情具有重要意义[16]。IL-6由活化的T细胞及成纤维细胞产生，属于趋化因子家族，对中性粒细胞具有趋化作用，在气道及全身炎症反应中扮演重要角色[17]。IL-18可由肺泡巨噬细胞产生，能刺激Th1 细胞产生Th1类细胞因子，并可诱导多种炎症因子生成，参与破坏肺血管、改变肺组织结构、诱导肺气肿发生等过程[18-19]。本研究结果显示，布地格福与格隆溴铵福莫特罗均能有效降低CRP、IL-6、IL-18水平，而布地格福的抗炎作用更显著，可更进一步降低IL-6和IL-18水平。研究表明，布地奈德可与肺组织中的脂肪酸发生酯化反应，这种独特的酯化作用有利于延长其抗炎时效[20]。可见布地格福在抗炎方面具有更多优势，并推测若延长观察时间，这种优势可能使COPD患者在临床疗效、肺功能改善、气道重塑及心肺并发症等方面获得更多增益。与口服药物相比，吸入剂的不良反应更少。本研究中不良反应主要为口干、声音嘶哑、头痛，布地格福治疗的不良反应发生率为16.32%，与格隆溴铵福莫特罗并无明显差异。

综上所述，布地格福治疗COPD具有确切疗效，可有效改善肺功能，降低炎症因子表达，一定程度上优于双联支气管扩张剂。