依帕司他和甲钴胺在糖尿病周围神经病变中的应用价值

佘其美，王新芳，董亚苒，玉晓露，程景丽，裴倩倩，谷贵燕，李湘

北京市石景山医院全科医学科，北京 100043

糖尿病属于临床上常见慢性疾病类型，具有难以治愈的特点，好发生于中老年群体中，不但严重影响到人们身心健康与日常生活，同时还会引发一系列并发症，威胁患者生命安全[1]。糖尿病周围神经病变是最为常见的一种慢性并发症，临床主要表现为麻木、腹胀、疼痛、出汗等，是由免疫因素、氧化应激、血管受损、代谢紊乱等多种因素所造成，具有较高致残率[2-3]。目前，在治疗方面临床大多以药物方式控制机体血糖及血脂，并辅以抗氧化应激、营养神经等治疗，可抑制病情发展。虽治疗该病症的药物较多，且种类较为复杂，但药物不同疗效也并不相同，需结合患者自身情况展开针对性治疗干预，以此来提升临床疗效，改善患者症状[4]。甲钴胺作为典型的神经营养药，通过对神经组织进行精心修复，加快轴突再生及形成髓鞘等来改善症状，将其应用于糖尿病周围神经病变治疗中可获得理想疗效及安全性；依帕司他属于醛糖还原抑制剂代表药物，能够有效阻断多元醇通路，促使羧甲基赖氨酸产物下降，以此发挥治疗作用，将其应用于糖尿病周围神经病变治疗中有良好防治作用[5]。本研究以2020年7月—2022年4月于北京市石景山医院治疗的90例糖尿病周围神经病变患者为研究对象，分析将依帕司他及甲钴胺分别应用在患者治疗中的疗效差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的糖尿病周围神经病变患者90例为研究对象，按照随机数表法分为对照组和观察组，各45例。对照组男25例，女20例；年龄55～78岁，平均（62.17±6.43）岁；病程4～12年，平均（7.26±0.84）年；平均空腹血糖水平（7.41±0.75）mmol/L。观察组男27例，女18例；年龄57～75岁，平均（62.04±6.21）岁；病程4～12年，平均（7.32±0.89）年；平均空腹血糖水平（7.35±0.84）mmol/L。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究符合医学伦理学要求。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①满足糖尿病周围神经病诊断和治疗共识相关诊断要求[6]；②临床表现以膝腱与跟腱反射减弱，或存在感觉障碍，如灼烧感、疼痛等；③各项临床资料无缺失，如检查记录、既往病史等；④入组前3个月未应用抗氧化药物，如维生素C或维生素E等；⑤掌握研究内容及研究流程，监护人或本人同意参与。排除标准：①因其他因素所致神经病变者；②皮肤黏膜存在溃疡者；③合并活动性出血者；④对本研究应用药物存在过敏史者；⑤研究中途退出者；⑥存在精神疾病者。

1.3 方法

两组患者入院后均给予常规治疗干预，对照组采用甲钴胺（国药准字H20031126）施治，通常情况下口服剂量为0.5～1.0 mg/次，3次/d，结合患者病情严重程度及年龄调整用药剂量。观察组采用依帕司他（国药准字H20171215）施治，于用餐前0.5 h时服用，50 mg/次，3次/d。两组患者均接受8周治疗，关注患者用药后反应，一旦出现异常及时进行处理，避免影响疗效。

1.4 观察指标

（1）治疗效果。①无效：症状无显著改善，经肌电图检查结果显示及肢体反射并无变化，部分甚至症状加重。②有效：自觉症状有所缓解，肌电图结果显示神经传导速度增加，且肢体反射恢复达50%～80%。③显效：自觉症状显著改善，且肌电图结果显示神经传导速度显著增加或者基本恢复，肢体反射明显恢复。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.00%。（2）症状及体征改善情况：神经症状（选取密歇根神经病变评分法，总分13分）及神经体征（选取密歇根神经病变筛查工具，总分8分），分数越低表示症状与体征改善情况更好。（3）炎性因子：白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)与基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）。（4）不良反应：恶心呕吐、发热、腹泻、头痛。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以频数和百分率（%）表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效对比

2.2 两组症状及体征改善情况比较

相较于治疗前，两组治疗后神经症状及神经体征评分明显下降，且观察组比对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者症状及体征改善情况对比［(±s)，分］

表2 两组患者症状及体征改善情况对比［(±s)，分］

组别对照组（n=45）观察组（n=45）t值P值神经症状评分治疗前5.42±2.17 5.61±2.23 0.410 0.683治疗后3.25±1.06 2.64±0.92 2.915 0.005神经体征评分治疗前1.75±0.83 1.82±0.79 0.410 0.683治疗后1.46±0.62 1.12±0.34 3.226 0.002

2.3 两组炎性因子水平比较

治疗后，观察组各项炎性因子指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者炎性因子对比(±s)

表3 两组患者炎性因子对比(±s)

组别对照组（n=45）观察组（n=45）t值P值IL-1β（μg/L）治疗前19.41±3.84 19.23±3.61 0.229 0.819治疗后12.06±3.15 8.17±2.47 6.519＜0.001 MMP-9（mg/L）治疗前152.16±31.26 153.27±30.74 0.170 0.866治疗后107.56±17.42 77.32±15.24 8.764＜0.001

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况对比

3 讨论

糖尿病周围神经病变作为糖尿病常见慢性并发症之一，具有较高发生率，近年来基于居民生活方式与饮食结构发生转变背景下，糖尿病发生率呈逐渐递增趋势，在一定程度上也增加了糖尿病足周围神经病变发生率[7-8]。由于该疾病起病较为隐匿，不易被察觉，再加上病情发展较为缓慢，通常易导致不可逆损伤，对患者机体健康与生活质量造成不良影响，故而及时展开有效治疗干预，对促进患者康复及改善其预后起着积极意义[9-10]。现阶段中，临床尚未完全明确糖尿病足周围神经病变发生机制，认为主要是由于患者体内血糖水平过高所致，随着临床对糖尿病研究的不断深入，发现周围神经病变的出现与多因素有关，如代谢途径、生长因子等。代谢途径中包括氧化应激、多元醇通路等，而生长因子则与周围神经胶质细胞、雪旺细胞合成及凋亡有关[11]。与此同时，临床将多元醇通路被激活作为糖尿病神经病变发生及发展的一种重要机制。当机体长期处于高血糖状态下，易激活葡萄糖旁路代谢-多元醇通路，葡萄糖在经过醛糖还原酶的催化后会生成山梨醇，其在山梨醇脱氢酶作用下能够发生氧化，进而生成果糖。由于神经组织内果糖激酶水平较低，无法代谢果糖，易导致山梨醇与果糖在周围神经组织中大量沉积，最终破坏神经细胞的功能及结构[12]。醛糖还原酶作为多元醇代谢途径内重要的一种限速酶，通过抑制醛酶还原酶，对治疗糖尿病周围神经病变起着积极意义[13]。依帕司他属于醛糖还原酶抑制剂，能够选择性地抑制醛糖还原酶活性，降低周围神经细胞中山梨醇与果糖蓄积，并纠正多元醇代谢紊乱情况，利于加快肌醇活性与Na+-K+-ATP酶恢复速度，同时还能抑制蛋白激酶C信号的通路，提升内皮细胞NO形成，以此来实现抑制高糖介质中性粒细胞-内皮细胞黏附与内皮黏附因子表达，增强神经传导的速度及神经功能[14]。而甲钴胺属于维生素B12衍生物，相较于维生素B12，其易进入至神经细胞中，加快对神经细胞中脂质、蛋白及核酸的代谢速度，促使神经功能进一步修复，轴突再生与形成髓鞘，以此来实现改善神经症状的目的[15]。本研究中，经过比对甲钴胺与依帕司他在糖尿病周围神经病变患者治疗中的疗效差异发现，治疗后观察组总有效率95.56%，高于对照组80.00%，观察组神经症状评分（2.64±0.92）分、神经 体征 评分（1.12±0.34）分，低 于对照 组（3.25±1.06）分、（1.46±0.62）分（P＜0.05）；观察组与对照组用药后不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），证实将甲钴胺及依帕司他应用于糖尿病周围神经病变治疗中，均能够得到一定疗效，可改善患者神经功能，但以依帕司他施治，既能够增强临床疗效，显著改善患者神经症状及神经体征的同时，还具备较高的用药安全性，不易增加患者在服药之后出现不良反应的风险，临床应用可行性较高。本研究结果还显示，观察组IL-1β指标水平为（8.17±2.47）μg/L、MMP-9水平 为（77.32±15.24）mg/L，低 于 对 照 组（12.06±3.15）μg/L、（107.56±17.42）mg/L（P＜0.05），显示应用依帕司他药物能够有效调节IL-1β及MMP-9炎性因子表达，不仅能够降低炎性介质水平，阻止炎性因子释放，同时还能有效修复局部组织。原因如下：炎性因子表达水平和糖尿病周围神经病变患者病情进展及预后效果间有着密切关联，可作为评估患者神经功能与血管损伤的有效指标。IL-1β是炎性反应中的1个重要因子，于体内免疫反应中起着重要作用，其主要存在于机体血循环中，是由活化单核巨噬细胞所形成，能够与其他的细胞因子共同发挥作用，促使B细胞活化。与此同时，该指标还是刺激免疫反应及炎性反应的1种关键介质，能够在白细胞不同阶段起着明显作用，经诱导内皮细胞黏附白细胞，促使炎性反应发生；MMP-9表达水平上升则易导致溃疡伤口创面无法形成瘢痕组织，促使伤口难以治愈。本研究尚存在观察期短、样本研究量小、非双盲设计等不足，临床应当延长观察期，以大样本、双盲对照、随机等方式展开研究，进一步验证依帕司他的应用效果。

综上所述，对于糖尿病周围神经病变患者的治疗，以依帕司他实施治疗，可得到理想的治疗效果，必要时可采取联合用药方式，以此来改善患者症状，促进其尽快康复，建议推广。