急性髓系白血病靶向治疗进展

李健平 于文征

急性髓 系白血 病（acute myeloid leukemia，AML）是一种造血组织的恶性克隆性疾病，具有高度异质性，其克隆的白血病细胞在骨髓和其他造血组织中恶性增生，抑制正常造血，并浸润其他组织和器官[1]。其临床表现多为贫血、出血、感染及髓外浸润等症状，病情进展迅速，难以控制，严重危害患者的生命及生活质量，已被我国列入十大恶性肿瘤之一[2]。近几十年来，AML 的治疗一直采用阿糖胞苷（Ara-C）联合蒽环类药物，即“7+3”标准诱导方案，尽管部分患者可以取得完全缓解（complete response，CR），但化疗不良反应较多，治疗后复发率及化疗耐药性较高，导致患者治疗耐受性、依从性差，生存期较短，治疗效果并不理想。近年来随着临床研究对AML 分子靶向治疗的不断探索，临床治疗方案及治疗效果不断优化和提升[3]。本文就AML 相关治疗进展做一综述。

1 B细胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）抑制剂

Bcl-2 蛋白家族是细胞凋亡的核心调节机制中的成员之一，在内源性凋亡途径中起主导作用。Bcl-2 蛋白家族的抗凋亡成员在AML 细胞中表达上调，起到抑制肿瘤细胞凋亡的作用[4]。维奈托克（Venetoclax）是一种Bcl-2 选择性抑制剂，在AML 中具有良好的耐受性。一项Ⅱ期临床试验证实，Venetoclax 单药治疗的客观缓解率（ORR）仅为19%，中位无进展生存期（PFS）为2.3 个月，中位总生存期（OS）4.7 个月[5]，所以现将Venetoclax联合用药来治疗AML。

在一项多中心的Ⅰb 期临床试验中，对145 例不适合标准剂量化疗的AML 患者给予Venetoclax联合去甲基药物（地西他滨或阿扎胞苷）治疗，中位年龄74 岁，并将Venetoclax 的剂量逐渐递增至每天400、800、1 200 mg 的目标剂量，直至患者不能耐受。中位研究时间为8.9 个月。结果发现Venetoclax 联合去甲基化药物治疗小组中CR 及血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）分别为30%和37%，ORR 为68%，中位OS 为17.5 个月，其中Venetoclax 400 mg 队列中ORR 为73%。根据细胞遗传学危险分层，低危和中危患者的CR+CRi 率分别为60%和74%，高危及年龄≥75 岁的患者CR+CRi率分别为60%和65%，其中合并TP53 突变的患者CR+CRi 率仅为47%，中位OS 为7.2 个月。研究发现最常见的不良反应为中性粒细胞减少、胃肠道反应及感染，且Venetoclax 1 200 mg 队列中发生率有更高的趋势[6]。在DiNardo 等[7]随后的研究中，将431 例初治的AML 患者随机分为对照组及安慰组，安慰组给予阿扎胞苷联合安慰剂治疗，对照组给予Venetoclax 400 mg 联合阿扎胞苷治疗，中位随访20.5 个月，对照组CR+CRi 率明显高于安慰组（66.4% VS 28.3%），对照组中位OS 为14.7 个月，安慰组为9.6 个月。综上，Venetoclax 联合去甲基化药物对不能接受标准化疗的AML 患者是一种有效的治疗方案，尤其是年龄＞75 岁及细胞遗传学高危的患者，可显著提高缓解率及OS，对骨髓抑制状态的动态监测是保证联合化疗患者安全的关键所在，而对于复发难治的AML，患者使用Venetoclax 仍需进一步研究。

2 FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂

随着高通量测序技术的发展，与AML 预后有关的重现性基因突变不断被发现，其中FLT3 基因突变发生率约占30%，携带该突变基因的患者CR及OS 明显低于突变阴性的AML 患者[8]。因此，FLT3 被作为治疗AML 的靶点之一。

2.1 米哚妥林 米哚妥林是一种多靶点激酶抑制剂，能短时效降低外周血及骨髓原始细胞的数目，对FLT3 突变具有一定的选择性。在Stone 等[9]研究中，证实米哚妥林对FLT 突变组（92%）和FLT 野生组（74%）患者均具有较高的CR 率。一项针对初诊AML 伴FLT3 突变的临床试验中，选取717 例患者随机分配到安慰组及对照组，安慰组给予标准化疗及安慰剂，对照组给予标准化疗联合米哚妥林50 mg/次，2 次/d，第8～12 天给予。研究结果发现对照组中位OS 及PFS 为分别74.7、8.2 个月，明显高于安慰组的25.6 个月和3.0 个月，两组的CR 无明显差异（58.9% VS 53.5%）[10]。

2.2 吉瑞替尼/吉列替尼（Gilteritinib）Gilteritinib作为新型Ⅰ型抑制剂，对具有内部串联重复和酪氨酸激酶结构域突变的FLT3 受体显示出高效活性。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，对252 例复发难治的AML 患者采用Gilteritinib 单药治疗，在完整分析中，ORR 为40%，CR 为8%，CRi 为22%，部分缓解（PR）为10%。亚组分型中，在伴FLT3 突变的191 例患者中，ORR 为49%，显著高于FLT3 野生型的12%，并且伴FLT3 突变的患者其OS 及FPS也明显持续时间较长，常见的不良反应为骨髓抑制和感染[11]。可见，Gilteritinib 是一种高度特异性的FLT3 抑制剂，在FLT3 内部串联重复突变的复发性或难治性AML 患者中均具有高效的抗白血病活性。

2.3 索拉非尼（Sorafenib）Sorafenib 是一种多靶点Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂，一项Sorafenib 单药治疗复发难治的AML 患者的临床中，证实Sorafenib 可延长患者的OS，并且可以降低伴有ITD 突变患者的外周血和骨髓白血病细胞[12]。在一项Ⅱ期临床研究中，使用阿扎胞苷联合Sorafenib 治疗伴有FLT3突变的AML 患者，试验纳入43 例患者，40 例合并FLT3 突变，结果表明ORR 为46%，其中CR 达16%[13]。此外，最新研究发现无论在移植的任何阶段加用Sorafenib，均可以提高患者的OS，并且降低AML 的复发率[14]。提示Sorafenib 在联合用药中可以在一定程度上降低肿瘤负荷，起到改善FLT3 突变的AML 预后的效果，更重要的是其在移植中发挥出的重大潜力。

3 异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂

IDH 是作用于细胞代谢、表观遗传调控、氧化还原及DNA 修复的关键酶，编码这些酶的基因突变发生在多种恶性肿瘤中。IDH 有3 种亚型，其中AML 中主要为IDH1 和IDH2 两种基因突变，据报道，15%～30%的AML 中存在这种基因突变[15]。

艾伏尼布/依维替尼（Ivosidenib）是一种口服小分子靶向IDH1 抑制剂，在一项Ⅰ期临床试验中，选取258 例伴有IDH 突变的AML 患者，给予Ivosidenib 500 mg/ 次，1 次/d，第1～28 天给予单药治疗并至少随访6 个月来评估患者的安全性及有效性，研究结果表明ORR 为41.6%，CR+CRi为30.4%，并在患者中发现血液学的改善及骨髓原始细胞比例减低[16]。恩西地平（Enasidenib）是一种具有高选择性的口服IDH2 突变酶抑制剂，在Stein 等[17]的Ⅰ/Ⅱ期研究中，为评估Enasidenib 对伴有IDH2 突变的AML 患者中疗效及安全性，对入组患者 给予Enasidenib 100 mg 单 药治疗，ORR 为40.3%，CR 达19.3%，且获得CR 患者的中位OS达19.7 个月，并进一步证实连续口服Enasidenib 可以诱导白血病细胞的终末分化，可引起伴有IDH2突变的AML 患者正常造血。为明确Ivosidenib 和Enasidenib 联合化疗对AML 的疗效，在一项多中心、Ⅰ期临床研究中，纳入伴IDH1 突变的AML 患者60 例，伴IDH2 突变的93 例，分别给予Ivosidenib 500 mg 和Enasidenib 100 mg 联合标准诱导方案，诱导期治疗结束后评估，在Ivosidenib 队列中，CR及CRi 分别为55%和72%，新发AML 患者的CR、CRi 均高于继发AML 患者，并且在这些患者中约39%IDH1 突变被清除。在9.3 个月的中位随访后，Ivosidenib 队列中位生存期未达到，12 个月的生存概率约为74%。在Enasidenib 队列中，CR 及CRi分别为68%和77%，在这些患者中23%清除了IDH2 基因突变。中位随访14.5 个月，中位OS 为25.6%，12 个月生存概率为67%。在安全性上，联合化疗与单独使用“7+3”化疗不良反应未见明显差异，其中值得注意的是Ivosidenib 特异性的IDH分化综合征、QT 间期延长和白细胞增多等不良反应，在适当的指导下进行管理，没有患者因这些不良事件而永久停止治疗。在Enasidenib 队列中最常见的治疗相关不良反应则是间接高胆红素血症和恶心[18]。综上所述，Ivosidenib 或Enasidenib 在治疗IDH 突变的患者中具有令人满意的疗效及耐受性。

4 抗CD33单抗

CD33 约在90%的AML 原始细胞表面表达，通常不表达于正常造血干细胞，因此可作为AML靶向治疗的良好靶点。吉妥珠单抗（Gemtuzumab Ozogamicin，GO）是一种人源化抗CD33 单抗与嵌入剂卡奇霉素共同组成的抗体偶联药物[19]。在一项Ⅲ期临床试验中，将271 例CD33 阳性初诊AML患者随机分为两组，分别给予标准剂量阿糖胞苷（Ara-C）100～200 mg/m2（第1～7 天给予）联合柔红霉素（DNR）60～90 mg/m2，（第1～3 天给予）（DA 方案）及DA 方案联合GO（3 mg/m2，第1、4、7 天给予）方案治疗，中位随访时间14.8 个月，结果证实GO 组及对照组在CR 及OS 无明显差异，但GO 组的PFS 显著高于对照组，同时研究发现联合GO 治疗可改善预后良好和预后中等组的OS，但预后不良组无明显改善[20]。关于对复发难治AML 治疗中，尽管研究证实GO 具有临床疗效，但由于早期死亡率的增高，曾退出市场，直到GO 以分次给药方案治疗AML 才被重新批准用于复发难治AML[21]。因此，对于GO 治疗复发难治AML 仍需进一步探索。

5 程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体（PD-L1）抑制剂

PD-1 和PD-L1 是免疫检查点的重要成员之一。PD-1/PD-L1 通路在肿瘤微环境中表达上调时，其抑制效应T 细胞的抗肿瘤免疫应答能力，而阻断该通路可以更加“个性化”的恢复机体的抗肿瘤免疫能力。研究表明，通路靶向PD-1/PD-L1 通路的免疫治疗，与其他免疫治疗相比，具有更高的ORR，且免疫相关不良事件发生率更低[22]。

纳武单抗（Nivolumab）是一种人IgG4 抗PD-1单克隆抗体。在一项Nivolumab 联合伊达比星和阿糖胞苷的Ⅱ期临床试验中，对44 例AML 患者给予阿糖胞苷1.5 g/m2，第1～4 天，伊达比星12 mg/m2，第1～3 天，联 合Nivolumab 3 mg/kg，第24～26 天，主要终点是评估患者的无事件生存期。中位随访时间为17.25 个月，ORR 为78%，其中CR 为64%，中位总生存期为18.54 个月。骨髓抑制普遍存在，非血液学毒性反应最常见的为感染和腹泻[23]。而在一项PD-L1 单抗德瓦鲁单抗（Durvalumab）联合阿扎胞苷治疗老年AML 患者的Ⅱ期临床试验中，患者随机分配到阿扎胞苷单药治疗或联合durvalumab组治疗，结果发现两组的ORR、OS 均无明显差异，提示durvalumab 联合阿扎胞苷治疗老年AML 是可行的，但并没有明显提高疗效[24]。近年来，PD-1/PD-L1 抑制剂的研究获得了一些令人鼓舞的结果，但目前有限的疗效及免疫系统平衡失调导致的皮肤损害、结肠炎、内分泌疾病及心肌炎限制了其临床应用，但仍让我们期待接下来的临床研究会带来更加令人满意的效果。

6 展望

随着分子生物学及免疫学的不断发展，AML 的治疗队伍逐渐丰满，FLT3 抑制剂、IDH1 抑制剂、IDH2 抑制剂等新型靶向药物给患者带来了新的曙光，而近年来新起步的免疫治疗具有相当大的潜力，让我们期待免疫治疗在提高疗效的同时减少不良反应的发生，为未来AML 的新型治疗提供一个新的平台。