信迪利单抗联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的效果及对p53蛋白、BMP、TPX2的影响

王廉

胶质母细胞瘤是颅内常见的一种原发性恶性肿瘤，该肿瘤主要位于患者的大脑皮质下，并在患者的大脑半球呈对称性分布，随着病情的进展能够浸润性生长，侵犯患者的脑叶和脑深部结构[1]。由于胶质母细胞瘤病情进展快速，多数患者确诊时已失去手术治疗时机，此时以化疗为主[2]。在胶质母细胞瘤的化疗方案中，最为有效的化疗药物为替莫唑胺，结构上属于咪唑并四嗪类烷化剂，在体内转化为活性产物咪唑-4-甲酰胺，对癌细胞DNA 分子上鸟嘌呤第6 位氧原子上的烷基化，通过甲基化加成物的错配修复对胶质母细胞瘤起到较好的治疗作用[3]。但对于中晚期胶质母细胞瘤患者，经过长期替莫唑胺化疗后，仍然不能有效控制癌症病灶的扩散和转移，患者的疗效呈现不断下降的趋势。并且长期使用细胞毒类药物在杀灭癌细胞的同时会产生一定的损伤，进而造成患者疗效较低、免疫功能下降及耐药现象等[4-5]。近几年对于程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子1 配体（PD-L1）信号通路在肿瘤细胞生长过程中的作用的研究不断地深入进行，已陆续有相关制剂应用于临床并取得良好的治疗效果，并且可改善患者化疗期间的免疫功能[6]。信迪利单抗是一种新型的PD-1 抑制剂，其最初适应证是复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，随着临床应用的增多该药也陆续用于其他癌症疾病的治疗并具有较好的效果[7]。本研究中对胶质母细胞瘤患者在替莫唑胺化疗基础上给予信迪利单抗进行治疗，综合评估对患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月-2022 年1 月佳木斯市中心医院收治的106 例胶质母细胞瘤患者为研究对象。（1）纳入标准：①经诊断确诊为胶质母细胞瘤，符合文献[8]《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）》中相关诊断标准；②年龄18～65 岁；③对替莫唑胺、信迪利单抗等治疗药物无禁忌证。（2）排除标准：①合并全身其他部位的恶性肿瘤疾病；②预计生存周期＜3 个月；③精神状态、认知功能异常不能配合治疗过程及疗效评估过程的实施；④基础资料、临床检查资料不完善或缺失；⑤严重的心肝肾功能不全；⑥中途因各种原因导致终止治疗。上述106 例患者以电脑随机抽签法分为对照组、观察组，各53 例。患者家属对研究内容知情并签署知情同意书，研究方案通过医院伦理委员会审查。

1.2 治疗方法 对照组以替莫唑胺治疗。患者以注射用替莫唑胺（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20183510，规格：0.1 g）+250 mL 0.9% 氯化钠注射液静脉滴注，剂量为75 mg/m2，滴注时间不少于90 min，连续应用42 d。观察组替莫唑胺联合信迪利单抗治疗。在化疗周期的第1 天以信迪利单抗注射液（生产厂家：苏州信达生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20180016，规 格：10 mL∶100 mg）200 mg+100 mL 0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注，以3 周为1 个化疗周期，连续治疗3 个化疗周期，替莫唑胺用药方案与对照组相同。

1.3 观察指标及判定标准（1）临床疗效比较：3 个化疗周期结束后进行近期疗效评估，近期疗效判断标准参照文献[9]《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》制订。①完全缓解（CR）：患者肿瘤病灶完全消失；②部分缓解（PR）：CT检查显示患者的病灶体积减小超过50%；③稳定（SD）：病灶缩小不超过50%或增大不超过25%；④进展（PD）：患者CT 扫查显示病灶无减小或有增大。客观缓解率（ORR）=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。（2）血清学指标比较：采取患者治疗前后的静脉血5 mL，以Biocen 16R 型实验室低温高速离心机（西班牙安赛斯公司）进行离心分离，离心参数：温度25 ℃、转速3 000 r/min、离心半径8 cm、时间15 min。采用放射免疫分析法检测血清p53 蛋白、骨形成蛋白（BMP）、Xklp2 靶蛋白（TPX2）表达水平，检测仪器为Edx1800b 型放射免疫分析仪（深圳迈瑞医疗），试剂盒由北京百赛生物科技公司提供。（3）免疫功能指标比较：患者治疗前后以上述血清学样本采用DxP Athena 型流式细胞仪（青岛佳鼎分析仪器有限公司）检测免疫功能指标CD3+、CD4+、CD8+细胞水平，并计算CD4+/CD8+的比值，试剂盒由北京伊艾博医疗有限公司提供。（4）生活质量评分比较：于患者化疗开始前1 d、化疗结束后1 d 采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European organization for research and treatment of cancer quality of life questionnare-core 30，EORTC QLQ-C30）评估患者的生活质量，评价该量表中躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能维度，均采用百分制计分，分值越高生活质量越好。（5）治疗安全性比较：记录患者治疗期间呕吐腹泻、骨髓抑制、贫血、肝功能异常、皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 用SPSS 25.0 处理数据，计量数据均符合正态分布和方差齐性规律以（）表示，组间比较使用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数数据以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床疗效比较 观察组的ORR、DCR 均高于对照组（χ2=4.735，P=0.030；χ2=4.649，P=0.031），见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组血清学指标比较 治疗前两组各项指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组各项指标水平均显著低于治疗前，且观察组p53 蛋白、BMP、TPX2 表达水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清学指标比较[ng/L，（）]

表3 两组血清学指标比较[ng/L，（）]

*与治疗前对比，P＜0.05。

2.4 两组免疫功能指标比较 治疗前两组免疫功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组免疫功能指标均较治疗前显著改善，且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+则低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组免疫功能指标比较（）

表4 两组免疫功能指标比较（）

*与治疗前对比，P＜0.05。

2.5 两组生活质量评分比较 治疗前两组生活质量各项评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组各项评分均较治疗前升高，且观察组各项评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组生活质量评分比较[分，（）]

表5 两组生活质量评分比较[分，（）]

*与治疗前对比，P＜0.05。

2.6 两组治疗安全性比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.178，P=0.278），见表6。

表6 两组治疗安全性比较[例（%）]

3 讨论

胶质母细胞瘤的病情进展快速，在发病后的3～6 个月即可表现出典型的症状，如颅内压升高、头痛、头晕、恶心呕吐、昏迷、意识障碍等，随着癌细胞的进一步扩散将危及患者的生命[10]。替莫唑胺是治疗胶质母细胞瘤等颅内肿瘤最有效的细胞毒药物，通过甲基化加成物的错配修复，抑制癌细胞DMA 正常复制过程，进而导致癌细胞的凋亡，对胶质母细胞瘤发挥较好的治疗作用[11]。但常规的化疗方案治疗时，由于药物的毒性较大，在杀灭癌细胞的同时对于机体正常组织的损伤较大，患者的耐受性较低，易出现较多的不良反应影响患者的化疗效果，同时还会对患者的免疫功能系统造成一定的破坏。

PD-1 和PD-L1 抑制剂也是近几年肿瘤免疫治疗的热点，国内外已经陆续有关于PD-1/PD-L1 抑制剂产品的上市，在各型肿瘤的免疫治疗中发挥重要作用[12]。信迪利单抗是一种新型的具有自主知识产权的PD-1 抑制剂[13]。本研究中观察组增加信迪利单抗治疗，患者的ORR、DCR 均高于对照组，表明信迪利单抗的应用能够提高胶质母细胞瘤的治疗效果，这是因为信迪利单抗为人源化重组抗PD-1单克隆抗体，当其进入患者体内后能够使得PD-1/PD-L1 信号通路激活，导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和杀伤，从而阻断该通路以逆转肿瘤免疫微环境，恢复T 细胞的增殖、分泌和杀伤功能，进而增强内源性抗肿瘤免疫效应，进而使得肿瘤细胞的生长受到抑制，随之患者的肿瘤病灶体积不断缩小[14]。因此，信迪利单抗的应用能够显著提高胶质母细胞瘤的治疗效果。

在胶质母细胞瘤患者病情进展过程中伴随着多种血清学指标水平的异常改变，p53 蛋白是一种与人类癌症肿瘤疾病密切相关的蛋白，与肿瘤的生长、转移、复发过程密切相关，在多种癌症肿瘤疾病如胃癌、膀胱癌、结直肠癌、淋巴瘤、胶质瘤等呈现高表达[15]。BMP 作为骨形成蛋白，在骨髓的增殖分化中有重要促进作用，并能促进胶质瘤干细胞的增殖，能持续分裂生成新的肿瘤细胞[16]。TPX2同样也是一种在胶质母细胞瘤病情进展过程中高表达的蛋白标记物，与肿瘤细胞的增殖、生长、分化有密切关系[17-18]。通过对这些血清学指标水平的监测有助于从分子学水平判断胶质母细胞瘤的治疗效果。本研究中观察组患者治疗后的p53 蛋白、BMP、TPX2 表达水平均低于对照组，表明信迪利单抗的应用能够抑制上述各蛋白的表达水平，对胶质母细胞瘤发挥良好的治疗作用。在免疫功能指标比较中，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+则低于对照组，表明信迪利单抗的应用能够显著增强患者的免疫功能，进一步证实了信迪利单抗通过调节机体的免疫功能，构筑机体的免疫防御系统，进而抑制和杀灭肿瘤细胞的生长[19-20]。在预后生活质量评分比较中，观察组各项生活质量评分均高于对照组，体现了信迪利单抗对于患者生活质量的改善效果。观察组增加信迪利单抗治疗，不良反应未显著增加，提示安全性良好，这是因为信迪利单抗为非细胞毒类药物，通过调节机体的免疫功能发挥抗癌作用，安全性较好。

综上所述，信迪利单抗联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤有较好的效果，能够抑制p53 蛋白、BMP、TPX2 表达，提高患者机体免疫功能，改善患者的生活质量，安全性较好，可临床推荐。