氧化应激在卒中后抑郁病理机制中的作用及研究进展

白 露， 宋 雪， 王 珑， 邹 伟

(1.黑龙江中医药大学， 黑龙江 哈尔滨 1500402.黑龙江中医药大学附属第一医院针灸三科， 黑龙江 哈尔滨 150040)

卒中后抑郁 (Post-stroke depression,PSD) 是在临床明显的卒中背景下发生的抑郁，是脑血管病变最常见的精神并发症[1]，主要表现是抑郁、兴趣减退、精力减退、食欲减退、睡眠障碍、自我评价低、延缓神经功能的恢复，大大降低PSD患者的生活质量，并且可能会增加残疾甚至死亡的风险，我国脑卒中患者的PSD发生率为45.79%[2]，中风后第3个月症状最常见，许多因素使PSD的诊断变得困难。近年来，氧化应激反应已成为神经精神类疾病的研究热点，受到广大学者关注，氧化失衡可能是卒中后抑郁致病机制之一，本文就氧化应激与卒中后抑郁发病机制之间的关联及生物标志物的检测进行综述，我们还总结了抗氧化应激疗法的研究进展。

1 氧化应激

氧化应激(Oxidative Stress,OS)是指氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡状态，氧化剂相对过量，导致氧化还原信号和控制的中断和/或分子损伤。较高水平的氧化应激产生过量的活性氧自由基[称为活性氧(ROS)]和活性氮自由基[称为活性氮(RNS)]，其具有潜在的神经毒性，自由基的增加，导致稳态失衡，生物分子损伤，最终导致细胞死亡。人脑虽仅占身体重量的2%，却需要消耗20%的基础氧来支持神经元活动，由于大脑使用大量的氧气，它也会产生大量的ROS，对大脑的正常功能尤其有害，因而大脑更易受到氧化应激的影响。

大脑中有两种保护机制来应对OS及其产生的ROS/RNS带来的威胁。抗氧化酶系统由酶和非酶物质组成，酶类物质包括超氧化物歧化酶(SOD)、乙二醛酶(GLU)、谷胱甘肽还原酶(GSH-Rd)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)硫氧还蛋白还原酶(TXN-Rd)、过氧还蛋白(PRX)和对氧磷酶(PON)-1。非酶物质如维生素 A、C 和 E、硒、L-半胱氨酸、L-肉碱、L-肌肽、同型半胱氨酸、视黄醇、α-生育酚、血红素加氧酶 (H2O)-1、泛醇、类黄酮、萝卜素；低分子量抗氧化剂谷胱甘肽、尿酸、抗坏血酸、辅酶 Q、硫辛酸和褪黑激素，它们通过引起过渡金属的螯合来提供中和功能。OS已参与各种脑部慢性疾病的病理学，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症、脑血管疾病、脱髓鞘疾病和精神疾病。

2 氧化应激反应与卒中后抑郁

氧化应激反应对中风的影响与大量ROS和RNS以及OS诱导的细胞死亡途径有关。在缺血性脑卒中中，脑缺血和缺血/再灌注会引发一系列生化和细胞反应，并产生过量的活性氧(ROS)。由ROS过度产生引起的氧化应激在缺血性中风脑损伤的基本病理进展中起着至关重要的作用。对于出血性脑卒中，脑出血后血细胞分解产物如铁离子、血红素、凝血酶等可诱导自由基的产生，自由基进而导致神经细胞的损害发生氧化应激。OS不仅存在于脑卒中，也存在于抑郁症中。氧化应激引起的线粒体形态和功能异常可能与抑郁症的发生有关。据报道，抑郁个体的死后大脑样本中ROS和RNS水平增加[3]，降低的抗氧化活性可能会加剧抑郁症。因OS活动过度活跃和抗OS防御受损，部分的缺血性卒中幸存者，脑出血和蛛网膜下腔出血患者可能会在发展为抑郁症，即卒中后抑郁。

2.1卒中后抑郁涉及的氧化还原信号通路

2.1.1Nrf2/ARE信号通路:核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)是一种转录因子，是抗氧化信号通路的关键调节因子，Nrf2的激活在脑卒中起到重要的防御和保护作用，在生理条件下，Kelch样ECH相关蛋白-1(Keap1)将Nrf2固定在细胞质中并诱导泛素化Nrf2。泛素化的Nrf2会迅速降解，从而将Nrf2/ARE通路维持在正常的生理水平。而在应激状态，Nrf2与keap1分离并转移到细胞核中，在细胞核中激活Nrf2下游靶基因包括红素加氧酶-1(HMOX1)、醌氧化还原酶-1(NQO1)的转录，从而诱导保护[4]。Nrf2/ARE信号通路是已知的重要的内源性抗氧化通路。

2.1.2BDNF/TrkB信号通路:在成熟神经元中占主导地位的BDNF/TrkB信号通路，其可能在Nrf2-ARE系统上游起作用，越来越多的证据表明TrkB信号通路和Nrf2-ARE抗氧化系统之间可能存在串扰。例如，TrkB通路的另一个下游信号MAPK(ERK/p38 MAPK)通路，证明可以调节Nrf2转录活性。因此，TrkB信号通路和Nrf2-ARE抗氧化系统相互补充，并且这些通路的同时激活可以提供针对OS的神经保护。

2.1.3Shh信号通路:Shh是一种糖蛋白，在神经干细胞的神经发生中很突出。它与其受体 Ptch1 结合并抑制转导蛋白Smo，后者随后触发转录因子Gli1以促进神经发生。最近的研究表明，Shh抗氧化作用的潜在机制可能与预防线粒体功能障碍、抑制ROS释放和促进ATP的产生有关[5]。在一项旨在阐明电针在PSD大鼠模型中的抗抑郁作用的机制的研究中[6]，PSD大鼠海马中Shh关键效应物Shh、Gli1、Smo和Ptch1在电针组和氟西汀组显着上调，表明电针和氟西汀激活了Shh信号通路，电针抗抑郁、抗炎和抗氧化作用对PSD的潜在机制与Shh信号通路的激活密切相关。

2.2生物标志物对氧化应激参与卒中后抑郁的支持

2.2.1氧化产物:丙二醛(MDA)是脂质过氧化的主要产物，相对于其他生物标志物稳定。有研究发现，与卒中后没有抑郁症相比，卒中后抑郁组的丙二醛水平更高。这是由于脑组织对氧化应激源的脆弱性，很容易被氧化应激损伤，这种损伤会导致脂质过氧化并导致各种类型的细胞死亡[7]。脂质过氧化氢(LHP)是脂质过氧化的主要初级产物。LHP的形成表明脂质过氧化，研究发现，经治疗的卒中后抑郁患者血清氧化应激指标MDA和LHP表达水平较治疗前降低，有效的优化患者病情[8]。8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)是花生四烯酸的氧化衍生物，花生四烯酸的另一氧化衍生物F2-异前列腺素(F2-IsoP)已被认为是评估体内氧化应激和脂质过氧化的首选方法。

2.2.2酶促抗氧化物:氧化应激最重要的抗氧化酶是超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽依赖性酶，如谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、谷胱甘肽还原酶(GR)和谷胱甘肽转移酶(GSTs)。SOD有助于控制 ROS细胞内浓度，并与CAT和GPx一起维持H2O2的通量，适用于细胞内信号传导的氧化还原调节。GPx是一种依赖微量营养素硒的酶，在减少脂质氧化和过氧化物解毒方面起着至关重要的作用。氧化应激的增加表现为内源性抗氧化物的水平降低[8]。

2.2.3非酶类抗氧化物:非酶的抗氧化剂包括内源性(如尿酸，胆红素，血浆白蛋白，谷胱甘肽等)和营养(如维生素 A、C 和 E，类胡萝卜素等)的化合物。其中谷胱甘肽(GSH)，一种三肽，是最丰富的细胞内游离硫醇和重要的抗氧化剂，也可以从饮食中获得，其主要功能是通过减少导致细胞和/或组织损伤的ROS来减轻ROS应激。尿酸(UA)是一种选择性抗氧化剂，可通过防止SOD降解来去除超氧化物[9]。维生素C(抗坏血酸)主要通过清除氧自由基提供细胞内和细胞外水相抗氧化能力维生素E是一种亲脂性抗氧化剂，可防止脂质氧化应激[10]。

3 基于氧化应激反应的卒中后抑郁的预测

PSD的早期诊断和干预有利于脑卒中患者的功能恢复。通过观测PSD患者氧化应激生物标志物和抗氧化酶的水平作为预测指标其作用可能是合理的。

3.18-OHdG:8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)是DNA中鸟嘌呤氧化的修复产物，在缺氧条件下，大脑中ROS的增加会导致脂质和蛋白质过度氧化，并损害神经细胞的DNA，DNA发生氧化损伤则表现其水平升高，一项探讨我国受试者中风后1个月时患者血清8-OHdG水平与抑郁之间关系的研究发现，血清8-OHdG升高是1个月时PSD发展的独立预测因子。

3.2GDF-15:生长分化因子-15 (GDF-15)，一种转化生长因子-β (TGF-β)相关的细胞因子，是氧化应激和炎症的标志物，研究发现，对急性缺血性脑卒中后3个月出现抑郁患者，GDF-15水平升高与PSD风险增加相关，1660 ng/l是GDF-15预测 PSD 发生的具有最高灵敏度和特异性的血清水平。

3.3UA:尿酸(UA)是人体内嘌呤代谢的最终代谢产物。一方面，它在细胞内起到促氧化剂的作用，包括清除自由基和活性氧。研究发现，PSD 患者入院时血清中位尿酸水平显着低于非PSD患者。入院时的血清尿酸水平与卒中后6个月时PSD的发展独立相关，尿酸可作为中风后6个月内PSD存在的有力生物标志物[11]。

4 基于氧化应激反应的卒中后抑郁的治疗

由于大脑对氧化损伤的独特脆弱性以及高水平ROS介导神经病理学的知识，氧化应激是神经系统疾病的治疗目标。尽管抗抑郁药被认为是PSD的首选治疗方法，但其益处并不完美。因此，是否需要药物治疗来预防PSD或改善卒中后的神经系统结果尚不确定，然而，抗抑郁药物会引起严重的副作用和不良反应，使患者停止服药，从而增加发病率。

4.1植物化学物质抗氧化剂:在基于氧化应激治疗卒中后抑郁，抗氧化剂如多酚这种天然化合物或合成和半合成化合物可能作为治疗剂发挥关键作用。没食子酸(3,4,5-三羟基苯甲酸，GA)具有公知的抗氧化活性，GA衍生物甲基-3- O-没食子酸甲酯(M3OMG)及3- O-甲基没食子酸丙酯(P3OMG)也已被广泛研究，有研究证实GA、M3OMG和P3OMG这些外源性抗氧化化合物通过腹膜内给药，可能主要通过降低SOD活性、谷胱甘肽水平和脂质过氧化，发挥作用调节抑郁症状的，同时对未来使用口服给药途径进行研究提供了研究基础[12]。迷迭香酸(RA)是一种天然多酚，具有强大的抗氧化和抗炎活性。有基础研究发现，RA缓解了因缺血再灌注损伤而降低的SOD和CAT的活性，以及GSH的水平。因此，这些数据表明RA对缺血再灌注的保护作用，至少部分是由于其抗氧化作用。RA治疗减轻了抑郁行为，增加SOD和CAT的活性，可以穿过血脑屏障对PSD起到保护作用。RA对中风和PSD具有有效的神经保护作用。

4.2物理治疗:极低频电磁场(ELF-EMF)疗法是无创且安全，电磁场增加了抗氧化酶的活性，可减少全脑缺血引起的氧化应激，提高了中风后治疗的有效性。经过10次ELF-EMF治疗后增加了体内内源性抗氧化酶SOD和CAT活性，调节ROS产生，而且对中风后患者抑郁状态同样起到改善作用[13]。

4.3中医药治疗:中医药已被用于PSD的治疗，具有整体性、靶点多、毒副作用小的优势。中医方剂治疗疾病的应用历史悠久。一项针对PSD患者的临床实验发现，逍遥解郁方联合西药治疗较单纯西药治疗能够更显著的降低氧化产物丙二醛(MDA)和脂质过氧化氢(LHP)的水平，升高抗氧化物谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)的表达水平，起到抑制氧化应激的作用[8]。除传统中药外，针灸作为补充和替代疗法的一种，已在国际社会中广泛应用。张龙辉的研究发现通过测定血清铁蛋白(SF)的含量，发现针刺治疗可以降低SF的水平，以避免过量的SF堆积导致的氧化损伤，起到治疗作用[14]。另有研究证实，针灸药物联合治疗PSD，能够改善PSD患者的抑郁程度，降低不良反应，增加了氧化应激指标Nrf2、HO-1的水平，恢复氧化还原平衡状态的促进，明显提高疗效[15]。

5 结论和展望

抑郁症并不是一种罕见的中风后并发症，它会影响每位患者的功能恢复、生活质量，并会增加中风复发和死亡的风险。各种证据支持氧化应激在卒中后抑郁的发展和进展中的作用，氧化应激标志物对卒中后抑郁预测和诊断具有重要价值，PSD动物模型有助于在基础研究方面深入了解氧化应激在卒中后抑郁发生发展作用机制，这能为评估针对氧化失衡的治疗方法开辟道路，氧化应激状态可能成为治疗并最终预防卒中后抑郁的关键。抗氧化疗法，各种膳食抗氧化剂已成为临床前研究中很有前景的药物，可以减少动物模型中PSD疾病的发展，但在临床实践中的仍然存在争议，可能因患者中混杂不同因素，因此构建可靠的卒中后抑郁临床模型需要未来多中心大样本的临床研究来实现。了解氧化应激与卒中后抑郁症之间的联系无疑是向更好地理解其病理生理学机制。特别是在未来，临床试验将有助于更好地阐明抗氧化剂作为卒中后抑郁潜在疗法的功效，有效降低复发率，提高患者的生存率及生活质量。