咳嗽变异性哮喘与嗜酸粒细胞性支气管炎表型与疗程研究进展

陈颖 黄俊文 杨淑銮 彭显如 王燕红 赵海金

南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科慢性气道疾病实验室（广州 510515）

慢性咳嗽是最常见的呼吸道症状之一，发病率高，对患者的工作、生活和社会活动带来严重影响。2022年LIAGN 等［1］最新一项系统评价，纳入14 项成人研究（n= 141 114）和21 项儿童研究（n=164 280），显示成人和儿童慢性咳嗽的流行率分别为6.22%和8.70%。咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）和嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilic bronchitis，EB）是慢性咳嗽常见的病因，其中CVA 占比最高，约占慢性咳嗽三分之一，EB 约占20%。CVA 与EB 均以咳嗽为主要症状，但CVA 患者有气道高反应性（airway hyperrespon⁃siveness，AHR），而EB 患者以嗜酸粒细胞气道炎症为主要特征，无AHR和肺功能异常。CVA和EB 均有可能发展为典型哮喘或持续气流阻塞。目前，吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）是CVA 和EB 重要的治疗手段。多项指南推荐二者疗程需8 周以上，然而其具体治疗时程如何确定，有哪些主要影响因素，仍值得深入探讨。本文结合指南和研究动态，重点分析CVA 和EB 的临床和生理表型、治疗策略、疗程、影响因素及未来需要重点考虑的问题。

1 CVA 表型、治疗策略及预后

1.1 CVA 表型、病理生理特征及诊断CVA 与典型哮喘具有相似的病理特征，包括嗜酸粒细胞气道炎症水平、呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）、外周血IgE 水平升高，气道重塑以及痰液蛋白质组学相似特征［2］等，但相较于典型哮喘，CVA 在支气管激发试验中显示出较低的AHR与FEV1下降［3］。CVA同样具有多种炎症表型。MATSUOKA 等［4］研究显示，中性粒细胞表型最为常见（31%），且证明寡粒细胞型更易控制及2年后停药比例更高。

对于CVA 的诊断，美国和欧洲指南强调AHR的诊断价值，建议根据治疗反应明确诊断，但并未提出具体的诊断标准［5］。2018年中国咳嗽基层诊治指南推荐以咳嗽症状、可变气流受限（支气管舒张试验、支气管激发试验或PEF 平均昼夜变异率阳性）及支气管扩张剂治疗有效作为CVA 的基本诊断标准［6］。考虑到30%～40% CVA 患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳，2021 中国咳嗽指南［7］不再推荐将支气管舒张剂治疗有效作为诊断标准。

2021 咳嗽指南亦指出FeNO 或可作为CVA、EB 和其他慢性咳嗽病因的鉴别指标。除此之外，考虑到CVA 患者肺功能下降水平较典型哮喘更轻，联合小气道功能障碍或有助于其鉴别诊断。MALERBA 等［8］纳入310 例CVA 患者的横断面研究显示小气道功能障碍可以预测CVA 患者AHR水平，其中FEF25%～75%最佳临界点为80.0%（敏感性0.90，特异性0.87）。WANG 等［9］近期纳入206 例典型哮喘与CVA 患者的观察性研究，结果发现FeNO鉴别CVA 与典型哮喘最佳临界点为48.5 ppb，此时曲线下面积为0.66，敏感性90.4%，特异性42.2%，若在FeNO 基础上联合小气道功能障碍指标如FEF 25%、Fres、R5⁃R20 和X5，则曲线下面积可进一步提高至0.707～0.912。

1.2 治疗策略多数指南强调，CVA 治疗同典型哮喘，主要是早期接受ICS 治疗，因早期干预可达到减轻气道炎症、气道重塑和改善预后的目的。美国胸科医师协会（ACCP）提出成年及青少年CVA 患者首选ICS 治疗，疗程8 周以上。2021 中国咳嗽指南［7］推荐初始单用ICS 或ICS 联合支气管扩张剂治疗，部分患者需长期治疗。若常规治疗咳嗽症状仍未缓解，指南建议增加激素剂量或使用白三烯抑制剂治疗。除此之外，多项研究显示出难治性或中重度哮喘对奥马珠单抗或美泊利单抗等［10-12］生物靶向制剂治疗反应性较好，部分治疗反应性差的CVA 患者可能从这些生物靶向治疗中获益，但这尚需进一步探讨。

1.3 预后与影响因素研究显示，CVA 自然病程下，约30% CVA 患者最终会进展为典型哮喘［13］，在儿童中此比例可上升至54%，CVA常被认为是哮喘的初始阶段。关于CVA 进展至典型哮喘的影响因素目前尚未明确。年龄、痰嗜酸粒细胞百分比等是其可能危险因素。TODOKORO等［14］发现，无论AHR 程度如何，与年龄较大的CVA 患儿（>5 岁）相比，年龄较小CVA 患儿（≤5 岁）更容易进展为典型哮喘。韩国一项研究［15］显示，痰嗜酸粒细胞百分比与典型哮喘进展显著相关。MATSUMOTO 等［16］对42 例CVA 患者进行了为期4年的观察性研究，发现相较于对照组（n=22）的45%（n=10），ICS 组（n=20）仅15%（n=3）患者发展至典型哮喘，提示ICS 早期干预可能能够预防CVA 进展，改善患者预后。孙丽红等［17］随机对照研究显示ICS 组与孟鲁司特组均能有效控制患儿咳嗽症状，ICS 组较孟鲁司特组进展至典型哮喘比率更低，同样提示ICS 可改善患者预后，且远期疗效优于孟鲁司特。除上述年龄、气道炎症及治疗因素之外，患者疾病持续时间、吸烟史、过敏状态及肺功能水平均可能影响疾病预后［18］。YI 等［19］纳入120 例未用激素治疗的CVA 患者回顾性分析，结果显示73（60.8%）例具有小气道功能障碍特征，这些患者咳嗽持续时间延长，年龄更大，肺功能指标更低，包括FEV1%pred、FEV1/FVC、MMEF% pred、FEF50% pred、FEF75%pred、PEF%pred 及PD20；另外，YUAN 等［20］对77 例CVA 患者进行的为期一年随访研究，发现具有小气道功能障碍的CVA 患者复发率升高；这些研究提示存在小气道功能障碍也是影响CVA 预后的重要因素，值得临床重视。

2 EB 表型、治疗策略及预后

2.1 EB 表型、诊断及病理生理特征EB 作为慢性咳嗽常见病因之一，占慢性咳嗽13%～22%［7］，其病因目前仍未明确。EB 具有与哮喘相似的病理学改变，如嗜酸粒细胞增多和基底膜增厚等，但与哮喘不同的是EB 患者无AHR，患者痰中肥大细胞、组胺和前列腺素D2（PGD2）水平更高，而气道平滑肌中活化的肥大细胞数量无改变。目前EB缺乏AHR 的原因仍未阐明，可能与炎症细胞在气道内定位及炎症介质分泌差异有关。

EB 诊断需结合临床表现、胸部影像学及肺功能检查结果，并排除其他疾病后，通过评估气道炎症水平确定［21］。我国最新咳嗽诊疗指南指出痰嗜酸性粒细胞增高（>2.5%）是其必要的诊断标准［7］。

2.2 治疗策略EB 治疗目前各国指南推荐的方法基本相同，主要是吸入ICS。ACCP 咳嗽指南建议，对于ICS 治疗无效的儿童或成人EB 患者可以提高ICS 剂量或联合白三烯抑制剂治疗。我国咳嗽指南指出EB 的首选治疗方案为单用ICS，持续应用8 周以上，初始治疗可联合口服泼尼松每天10～20 mg，持续3～5 d［7］。ICS 联合孟鲁司特治疗比ICS 单药治疗可能对某些亚型更有效，但仍需进一步研究［22］。若为职业暴露来源或过敏性炎症，则首要采取避免接触疗法。

2.3 EB预后与影响因素LAI 等［23］对141 例EB 患者进行跟踪，平均随访时间4.1年，治疗后57 例（40.4%）患者咳嗽症状缓解，84 例（59.6%）患者出现EB复发。VILLALOBOS⁃VIOLAN等［24］对41例EB患者平均随访5.8年，结果显示41.5%的患者在随访期间出现咳嗽复发，且所有复发患者在ICS 后咳嗽可再次缓解。上述提示不同研究人群EB 的复发率有所不同，支持EB 存在异质性，所需治疗时间将因人而异。

目前，影响EB 复发的因素尚不甚清楚，Berry的研究显示，吸烟、持续性气道嗜酸性炎症和高龄与EB 复发有关。赖克方教授等［25］发现过敏性鼻炎病史和痰嗜酸粒细胞增多是其危险因素，在其另一项研究中，发现对支气管扩张剂具有较好反应性EB 患者夜间咳嗽症状增多。EB 同样具有进展至CA 的可能性，在LAI 等［23］的研究中，共有5 例出现典型哮喘症状，6 例出现夜间咳嗽，其中多数患者有特应性过敏病史或毒物接触史。而在VILLALOBOS⁃VIOLAN 等［24］研究中15%EB 患者进展为哮喘，单因素分析发现，FENO水平与发展为哮喘显著相关，但由于其样本量限制，未能进行多因素分析。研究表明患者及时的ICS 治疗后EB 症状改善，痰中嗜酸粒细胞计数显著减少［26］，辣椒素咳嗽敏感性恢复正常，这可能降低EB 复发风险。

3 治疗疗程与展望

3.1 治疗疗程CVA 与EB 的ICS 具体治疗时长应根据临床特点和病情进展进行及时调整，目前尚未就此达成共识，我国的咳嗽指南和ACCP 指南也未对EB 或CVA 的治疗时程明确说明［6，27］。

早期的研究显示，CVA 治疗半年至1年，仅有50%的AHR 转阴率［28］。在YI 等［19］的研究中，ICS治疗2 个月后患者咳嗽症状较前缓解，FENO、痰嗜酸性粒细胞水平较前下降但仍有54%患者存在持续性小气道功能障碍。YUAN［20］同样发现规范治疗1年后患者小气道功能障碍仍持续存在。提示CVA 患者ICS 疗程需要坚持长期治疗原则，其具体疗程则需根据患者临床表型进行个性化诊疗。2020年GAO 等［13］纳入459 例CVA 和典型哮喘患者的回顾性研究，结果显示痰嗜酸性粒细胞水平与CVA 患者AHR 增加相关，同样提示痰嗜酸性粒细胞是CVA 患者发展为典型哮喘的重要危险因素。对于嗜酸性粒细胞水平升高表型CVA 患者，或需在症状控制后适当延长疗程以最大程度控制其嗜酸性粒细胞炎症水平。另外，2021年日本咳嗽管理指南提出，按照发作特点对CVA 患者进行表型区分，将其分为季节性与常年性，对于季节性发作患者，只需在预期季节接受治疗即可；对于常年发作患者，则需定期评估，及时调整激素剂量并适时降级治疗，症状缓解1～2年无急性加重时可考虑停药治疗［29］。

ZHAN 等［22］纳入15 例EB 患者队列研究显示ICS 治疗1 个月后，患者临床症状较前缓解，莱切斯特咳嗽评分较前显著改善，但诱导痰中嗜酸性细胞祖细胞水平无明显下降；易芳等病例对照研究发现，随着ICS 疗程由4 周增加至16 周，EB 患者6 个月内复发比例呈下降趋势［30］。ZHAN 等［31］一项开放标签、随机、平行组研究，纳入101 例EB 患者，结果显示，ICS 至少给药2 个月以上可明显减少EB 的复发。提示延长EB 治疗时程可以改善临床控制，减少复发可能性。

上述提示CVA 和EB 均需要更长的时间治疗，但如何精准把控仍需更多的临床证据。NIIMI等［32］建议对存在如下特点的CVA 和EB 患者采取长期治疗或管理策略，包括最初未使用ICS 治疗、持续痰嗜酸粒细胞增多症或FeNO 升高、混合性粒细胞炎症、显著气道高反应性、严重慢性鼻窦炎、气流阻塞、持续吸烟、更“严重”或“难治”的疾病、合并变应性鼻炎、过敏性疾病患者特别是对屋尘螨、狗毛过敏，持续暴露于过敏原等情况。

综上所述，CVA 与EB 均属于慢性气道炎症性疾病，长疗程治疗更可能获益，但对于其具体治疗时长仍需根据其临床特点与疾病进展进行个体化调整。临床上确实有少数CVA 和EB 病人经过4～8 周ICS 治疗，症状缓解，几年内未再复发。但更多CVA 和EB 患者ICS 治疗超过半年甚至一年以上，约三分之一的患者的治疗与典型哮喘一样，主要根据临床症状、肺功能、FeNO、嗜酸性粒细胞等预后相关指标调整治疗策略。对于肺功能正常、FeNO、嗜酸性粒细胞低水平等低危险度患者，可在给予8～12 周治疗，病情稳定后停药，之后定期复诊；对于存在小气道或大气道功能轻度受损、FeNO 或嗜酸性粒细胞轻度升高CVA 患者则需在定期随访基础上，及时复查肺功能、FeNO 水平等指标，严密监控以做到复发早发现、早治疗；而对于临床上给予半年及以上ICS 治疗后仍难以控制的难治性CVA 和EB 患者，一方面可延长其治疗疗程或参照哮喘治疗原则进行升级治疗，另一方面则根据其血IgE 值、FeNO 和诱导痰及外周血嗜酸性粒细胞水平等评估其生物靶向制剂获益可能性，实践已经显示，具有过敏特点的难治性CVA 患者可以通过奥马珠单抗治疗获益；同时对于此部分难治性患者，还需要评估过敏鼻炎、鼻窦炎等合并症，寻找不易控制的原因，避免漏诊和误诊。

3.2 展望关于EB 和CVA 患者的治疗疗程，尚有很多问题值得探讨：（1）一般认为，高水平气道嗜酸粒细胞和高FeNO 水平不仅是CVA 和EB 患者的诊断标志物之一，还可预测ICS 对患者的疗效，如何单独或联合起来作为生物标志物指导后续治疗尚未明确；（2）ICS 虽然比口服糖皮质激素的副作用更小，但其对处在发育期的儿童患者仍存在一定的风险，对儿童患者，疗程应如何确定，这需要更多的研究证据；（3）对于EB/CVA 的具体停药时机的探讨，不仅需要考虑患者的依从性等现实问题，还需在停药后对患者进行长期随访以明确不同表型患者的疗程，探讨其停药后复发的影响因素与干预策略；（4）对于难治性患者，生物靶向治疗如何选择，其治疗疗程与典型哮喘有何不同均需深入探讨；（5）有关CVA 和EB 的发生、治疗及预后基础研究仍相对缺乏，目前已有通过在卵清蛋白隔周致敏2 次后再激发，并在致敏期间每日吸入香烟烟雾30 min，成功建立CVA 动物模型［33］，以及通过交通污染环境暴露7～14 d 对豚鼠进行致敏并通过异硫氰酸烯丙酯或柠檬酸激发成功诱导出非哮喘性气道嗜酸性粒细胞炎症［34］，CHEN等［35］通过卵清蛋白致敏和鼻内低剂量卵清蛋白激发方法建立具有EB 四大特点（咳嗽高敏感，嗜酸粒细胞炎症，无AHR 及激素治疗有效）的动物模型，未来或可从分子机制水平探讨其发生、发展及转归，进一步探寻可行临床靶点，也可能为CVA 和EB 的治疗疗程提供新的实验依据，进而促进临床诊疗精准化。总之，CVA 与EB 更长的治疗疗程显示患者受益，期待更多的临床及基础研究证据。