宫颈癌筛查策略的变迁及思考

冯同富

华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院妇科（武汉 430070）

宫颈癌是全球第四常见的女性恶性肿瘤，它是宫颈被高危型人乳头瘤病毒（high risk⁃human papilloma virus，HR⁃HPV）长期、持续感染引起的。随着HPV 疫苗的推广，其成为唯一一个可以早期预防并有望彻底根除的癌症。即便如此，宫颈癌的诊治和防控任务仍非常艰巨。2018年，全球宫颈癌新发和死亡病例分别高达57 万和31.1 万，中国和印度就占了总量的三分之一以上。其中，中国有10.6 万例新发和4.8 万例死亡［1］，另外，近几年宫颈癌的发病呈现年轻化的趋势，因此，为了有效消除宫颈癌，2020年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出了90⁃70⁃90 目标，即90%的女孩在15 岁前完成HPV 疫苗接种；70%的女性在45 岁前接受高效检测方法筛查；90%癌前病变和宫颈癌患者得到规范诊疗［2］。为了实现上述目标，除了疫苗的接种推广外，科学、有效的宫颈癌筛查将变得非常重要。当前，发布宫颈癌筛查指南的学术组织较多，各指南间也因国情和临床立场的不同存在些许差异，加上各指南也在不停的更新改进之中，因此，如何看待宫颈癌筛查策略的变迁和改进？究竟以哪个筛查指南为准？成为一个必须思考的重要问题。另外，中国的宫颈癌筛查起步相对较晚，筛查资源地区分布不平衡，筛查的标准认识不统一，筛查的策略存在较大差异性，筛查不足与筛查过度并存，所以，宫颈癌的筛查有待进一步规范和优化。因此，全方位地回顾宫颈癌筛查策略的历史变迁，深入地思考筛查过程中的关键问题，总结筛查经验和不足，对我国科学、高效、精准地开展宫颈癌筛查有着重要的理论意义和临床指导作用。

1 宫颈癌筛查策略的变迁

1.1 宫颈癌筛查策略的变迁全球不同的学术组织基于循证医学及各个组织的临床立场，在不同的历史条件下先后公布了不同的筛查方案或策略。传统上，宫颈癌的筛查策略是以细胞学检查为主体的。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）2003年批准HPV 检测用于对细胞学进行分流，首次正式将HPV 检测纳入宫颈癌的筛查策略中。2006年，美国阴道镜和宫颈病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）将宫颈细胞学和HPV 的联合筛查写入宫颈癌的筛查指南，肯定了联合筛查的重要作用和意义。2012年，美国癌症学会（American Cancer Society，ACS）、ASCCP 和美国临床病理学会（American Society for Clinical Pathology，ASCP）联合发布了宫颈癌筛查管理指南（下称联合指南），该指南建议：21 岁开始进行每3年一次的宫颈细胞学检查，30 岁起首选5年一次的宫颈细胞学检查和HPV 的联合检测，第一次把宫颈细胞学和HPV联合检测作为主要人群的首选筛查策略，但同时也明确指出不推荐单独HPV 检测作为初筛［3］。同年，美国预防服务工作组（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）、美国妇产科医师协会（The American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和美国家庭医师协会均发表推荐声明赞同上述指南。至此，宫颈癌筛查策略的基本框架形成并得到了几乎所有权威妇产科学术组织的集体背书。

随着HPV 检测在筛查中的尝试和大量循证医学数据的积累，宫颈癌的筛查策略在随后再次出现了新的变化。2008年HR⁃HPV 检测开始在欧洲被尝试用于宫颈癌的初筛，2011年美国又进行了以HPV 作为初筛的首次大规模前瞻性研究，这也是HPV 分型检测第一次被用于宫颈癌的初筛。基于该研究令人振奋的数据，2014年美国FDA 批准了HPV 检测可独立应用于25 岁以上女性宫颈癌的初筛。2015年，ASCCP、ASCP、ACOG、ACS、妇科肿瘤学协会（Society of Gynecologic Oncology，SGO）、美国细胞病理学协会（American Society of Cytopa⁃thology，ASC）及美国病理学家学会共同讨论制定了美国《高危型HPV 检测作为初筛用于宫颈癌筛查：过渡时期临床指南》（以下称《过渡时期临床指南》）［4］。该指南认为：21～25 岁女性继续沿用现有的单独细胞学筛查方案；25 岁及以上女性可采用HR⁃HPV 初筛，筛查间隔为3年；并第一次提出HPV 16、18 型具有更高的危险性，如检测阳性应立即转诊阴道镜检查；如为非16、18 型HPV 阳性，则应行细胞学分流。至此，HPV 检测在特定人群中可单独作为宫颈癌的初筛获得了学术界的普遍认可。但需要注意的是，这是一个临时性的过渡指南，其并没有建议用HPV 初筛代替细胞学单独筛查和联合筛查，只是基于筛查效力的相似性，认为HPV 初筛是另外一种可供选择的方案。因此，2016年新的ACOG 宫颈癌筛查指南，在继续肯定联合筛查的同时仍不推荐单独HPV 检测作为初筛。但对于HPV 检测在宫颈癌筛查中的作用研究仍未停止，2016年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推荐在所有分层上均应该使用HPV 检测［5］，同年，英国国家筛选委员会建议改用HR⁃HPV 作为宫颈癌的初筛。2018年USPSTF 的更新指南［6］和SGO 的年度报告，均在2012 联合指南的基础上去掉了“不推荐单独HPV 检测作为初筛”的陈述，肯定了HPV 在特定人群中初筛的价值，而且HPV 筛查的时间间隔被正式改为5年。2019年，英国开始在全国范围内推广HPV 检测的初筛。至此，HPV 检测在宫颈癌筛查策略中作为初筛获得了和细胞学检查与联合筛查相同的筛查地位。

科学的探索和认识是无止境的。2020年，ACS发表了最新的宫颈癌筛查指南［7］，其建议：首选每5年1 次的主要HPV 检测，若无法进行，则次选联合检测或仅细胞学检查，而且指南明确提出联合检测或仅细胞学检查是过渡性的，一旦可行主要HPV 检测则应取代联合检测和仅细胞学检查。2021年，WHO 也发布了最新的宫颈癌筛查指南，也推荐HPV⁃DNA 检测作为宫颈癌筛查的首选筛查方法［8］。至此，HPV 检测从不被认可到纳入联合筛查，再到可以作为初筛，再到被列为首选推荐，最终确定了其在宫颈癌筛查策略中的核心地位。

1.2 HPV 检测成为一线初筛方案HPV 检测敏感性较高，但特异性略低，而细胞学检查敏感性较差，但特异性稍高，两者具有互补作用。因此，在过去相当长的一段时间里，HPV 和细胞学联合筛查方案被认为是30～65 岁女性最佳的筛查方案。但是，最近的研究发现HPV 检测在宫颈癌筛查中发挥的作用更大，这体现在以下几个方面：（1）细胞学为主体的筛查方法具有局限性。其最突出的问题是主观性强，结果在不同的病理科医师之间差别较大，细胞学单独检查对宫颈高级别病变的敏感性较低，对宫颈腺癌的检出率不如宫颈鳞癌，需要增加筛查频率来弥补这一不足。（2）HPV 阴性对筛查女性的保护作用高于细胞学。2018年加拿大的一项临床试验［9］把近两万例女性随机分组并随访4年，分别采用细胞学检查和HPV 检测，数据提示HPV 检测的宫颈癌初筛策略显著优于细胞学检查。另有临床试验［10］表明，和细胞学筛查相比，HR⁃HPV 对CIN 3+病变、宫颈癌的检出率分别提高了40%和30%。（3）HPV 阴性对筛查女性的保护作用接近或优于联合筛查。北加州凯萨医疗机构对990 013 例女性近12年的多轮宫颈癌筛查数据［11］发现，同样是阴性的筛查结果，在每一轮的筛查中，细胞学方案者5年内CIN3+风险都比HPV 方案或联合筛查方案高，而单独HPV 检测阴性者5年内CIN3+风险甚至相近于联合筛查双阴性者。联合检测和单独HR⁃HPV 检测相比，其对CIN2+及CIN3+的敏感性稍有提高，但无显著差异。（4）伴随着HPV 疫苗的普及，宫颈癌和宫颈高级别病变发病率逐步下降，细胞学筛查结果的假阳性率明显上升，细胞学筛查的效率更低［7］。（5）HPV 检测结果可影响CIN3+的长期罹患风险及随后筛查结果的处理。EGEMEN 等［12］研究发现，联合筛查双阴性者，如既往筛查史不清楚，5年内CIN3+风险为0.12%，可5年后复查；如之前有过一次HPV 阳性但细胞学正常的筛查史，其5年内CIN3+风险升高至0.90%，建议1年后复查。（6）联合检测并没有表现出额外的价值，而且HPV初筛比联合筛查有更高的性价比和成本效益。因此，综上所述，WHO 及ACS 指南均明确提出把单独HPV 检测作为首选的一线筛查方案。虽然HPV检测的优点众多，感染HPV 并不意味着一定就会发生宫颈癌。另外，临床中依然存在不少HPV 阴性的宫颈癌病例，这可能是取材方法不当造成的假阴性，也可能是真阴性。因此，应该多视角去看待HPV 作为初筛的意义。

HPV 的检测方法众多，美国FDA 先后共批准了五种HPV 检测，它们分别是：Hybrid Capture 2（HC2）HPV 检测、Cervista HPV 检测、Cobas HPV 检测、Aptima HPV 检测以及Onclarity HPV 检测，这几项检测产品各有优缺点，HC2法既不能进行HPV的分组也不能分型，只能明确是否为阳性。Cervista HPV 检测和Aptima HPV 检测实现了粗略分组，可以明确HPV 16 和HPV 18 在哪一组别。Cobas HPV 检测和Onclarity HPV 是目前FDA 唯一批准的两种主要HPV 检测，可以具体明确14 种HPV 感染型别（包含HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 和68），可单独用于HPV 初筛的推荐检测，其余三种检测方法只能和细胞学的联合检测。需要特别指出的是，Aptima HPV 检测技术检测的是HPV⁃RNA，其余均检测的为HPV⁃DNA。由于HPV 感染通常是短暂的、可以自发清除的，且DNA 检测只能区分HPV⁃DNA 靶序列的存在与否，不能确定感染是否活跃或出现潜在的转化，而Aptima HPV 检测的是E6/E7 mRNA 的表达，因其只发生在积极感染的细胞中，并且在CIN 的进展过程中总转录量增加，因此推测HPV mRNA 的检测可能在检测高级别疾病方面更具特异性［13］。来自英国的一项针对225 万女性的建模研究［14］发现，使用Aptima mRNA 检测而不是DNA 检测，可以减少不必要的HR⁃HPV 检测90～605 次，减少了细胞学检测253～477 次，节省成本154 万英镑。虽然HPV⁃RNA 检测比HPV⁃DNA 检测在某些方面具有优越性，但其是基于低质量的、有条件推荐，因此，其仅作为HPV⁃DNA 检测的替代方案，筛查间隔也为5年［15］，大部分学术团体都认为DNA 检测仍是一般女性人群筛查中HPV 检测的首选方案。

1.3 筛查的开始时间随着对疾病认识的深入，宫颈癌的筛查起始年龄在不同的历史时期和国家也有不同的差异。1988年ACS 指南建议有性生活的或年满18 岁的女性应该开始宫颈癌筛查。2002年ACS 指南又改为有性生活3年的女性应开始宫颈癌的筛查，筛查年龄不应晚于21 岁。2012年ACS、ASCCP、ACOG 等指南均将筛查的开始年龄推后至21 岁［3］，而无论性生活开始的早晚。这一起始年龄获得了美国绝大部分学术机构的认可并延续至今。2020年ACS 指南进一步将开始筛查的年龄推后至25 岁。筛查开始的年龄不断推后的原因是，人们认识到暴露于HPV 后的3～5年内遗漏宫颈高级别病变或宫颈癌的风险是很低的。研究数据［7］发现，20～24 岁女性新诊断的宫颈癌仅占全部宫颈癌的0.8%，因宫颈癌死亡的病例数仅占0.5%，而25～29 岁女性新诊断的宫颈癌占全部宫颈癌的4%，因宫颈癌死亡的病例数占3%。另外，<25 岁的女性虽然HPV 感染率很高，但大多为一过性感染，不会进展为癌前病变，即便发展为癌前病变，自然缓解率也很高。大量临床数据表明，<25 岁人群罹患子宫颈癌的概率极低，筛查对降低浸润性宫颈癌发病率几乎没有益处，甚至还会导致过度治疗和其他相关的危害。另外，25～65 岁女性都采用相同的筛查方案，而无需在30 岁之前和30 岁之后采用不同的筛查方案，这样筛查更简单，利于医患双方的沟通，增加筛查对象的依从性。因此，建议延迟至25 岁时开始宫颈癌筛查，并强烈建议首选主要HPV 检测。需要注意的是，WHO 作为最重要的世界性的官方卫生机构其给出的最新筛查起始年龄却是30 岁［16］。个人认为，这是和其身份定位有一定关系，毕竟WHO 的指南是面向包括众多发展中或落后国家的全球性指南，其需要照顾到经济、地域、文化、教育等的不平衡性。何况还有学者提出，25～30 岁发现的病例，从疾病的进程上来看，都可以推迟到30 岁以后再处理［4］。因此，宫颈癌初筛的最佳年龄是一个仁者见仁智者见智的过程，还需进一步的研究和讨论。我国2017年的《子宫颈癌筛查方案》中，建议的宫颈癌开始筛查的年龄是25 岁，这基本和世界范围内保持一致。

1.4 筛查的时间间隔筛查的时间间隔取决于疾病进展所需的时间。HPV 相关的宫颈病变大多进展非常缓慢，不同年龄诊断出CIN3+发展到宫颈癌的时间大多为10年左右，这提示癌前状态是很漫长的过程，因此，总的原则是适合进行低频率的筛查。基于询证医学证据，各大指南［3］均指出，如单纯行细胞学筛查，每3年一次即可。每3年单行细胞学筛查就可将一生的宫颈癌风险从3.3%降为0.5%。尽管频繁的筛查可以进一步降低癌症风险，但也会带来潜在的危害。另外，指南［17］特别说明一般风险的女性，无论什么年龄，都不应每年行宫颈癌筛查。无论有无接种疫苗，都要遵循相同的筛查建议，接种疫苗并不是减少筛查频率的依据［18］。对于行HPV 检测作为主要筛查手段人群，既往对HR⁃HPV 测试阴性人群的随访时间间隔为3年。但基于更广泛研究的证据和建模分析结果，自2012年起各大指南将主要HPV 检测和联合检测的时间间隔均定为5年，而2021年最新的WHO指南［8］建议的筛查间隔为5～10年。另外，有学术组织考虑到医疗卫生资源分布的不均衡性，给出了因地制宜的筛查建议［5］。其建议有充足资源的国家和地区（发达国家）25 岁开始筛查，每5年一次；具有较好资源的国家和地区（中等收入国家）30 岁开始筛查，每5年一次，连续两次阴性后每10年一次；有限资源地区（中等收入国家的乡镇）30岁开始筛查，每10年一次；基本资源地区则30岁开始筛查，一生中1～3 次。客观而言，患者对目前推荐的更长间隔检查的依从性并不稳定，且有学者担心，较长的筛查间隔可能会导致拖延而超过建议的筛查时间，进而降低整体筛查指南的遵从。因此，筛查间隔也应在指南的基础上具体问题具体分析。

1.5 筛查的结束时间2021年最新的WHO指南［8］认为，50 岁以后按照建议的筛查间隔定期筛查且连续两次阴性就可停止筛查，但这种策略比较粗犷，它是考虑到全球推广的兼容性做出的。通常，宫颈癌的筛查结束时间还应具体分析、分层处理。2012年的联合指南［3］建议，对过去20年来曾进行过充分筛查均阴性且无CIN2+及以上病史的女性可终止筛查。既往筛查充分阴性定义为在过去10年中连续3 次仅细胞学检查阴性或连续2 次联合检测阴性，且最近1 次检查是在近5年内。2016年的ACOG 指南［17］在延续联合指南要求的基础上，又明确指出有CIN2+及以上病史者，应在病变自然消退或妥善治疗后持续筛查20年，即使超过了65岁。随后，2019年的ASCCP指南又将有CIN2+及以上病史者继续筛查的时间延长至25年，如果已经完成了25年的随访，则后期每3年筛查1 次，如预期个体寿命有限则建议终止筛查。另外有建模分析表明，筛查至64 岁和69 岁时宫颈癌的死亡率可降低5%和8%，如果将仅细胞学筛查从55 岁推后至70 岁，宫颈癌的终生风险可从1/440 降低至1/1 206，而将主要HPV 检测从55 岁推后至70 岁可将风险从1/1 940年降至1/6 525，将筛查年龄推后至70 和75 岁的临床收益非常小，而且会提高阴道镜检的费用［19］。因此，2020年ACS 建议［7］年龄65 岁以上的女性在过去25年没有CIN2+病史并且在此之前的10年内已具备充分阴性筛查的前提下停止任何形式的宫颈癌筛查。对于预期寿命有限的任何年龄的个体中，均可终止宫颈癌筛查。对于已行全子宫切除，且既往没有CIN2 或更高级别病变的女性，应停止常规筛查且没有任何理由重新开始。年龄大于65 岁且无预期寿命有限人群，如果先前没有足够的阴性筛查记录，需继续筛查直到符合终止标准。来自美国的一项研究［20］发现，在从未进行过宫颈癌筛查的老年女性中，宫颈癌的发病率在85 岁以前没有下降，在近年未进行筛查的女性中宫颈癌的发病率随年龄增长而增加，从41～45 岁女性的12.1%增加到61～65 岁的18.4%。但基于建模得出的满足“足够多的阴性筛查结果”的老年女性停止筛查是否足够安全？真实世界的研究表明，阴性的筛查结果对女性患宫颈癌的保护作用随时间的延长而逐步降低。美国一项研究提示，55～79 岁有阴性筛查结果的女性，宫颈癌的发生率从最后1 次阴性筛查结果后的几年中有下降，但5～7年后其患病风险又达到了未筛查女性的水平。以上研究提示，随着人类平均寿命的延长，何时停止对满足足够阴性筛查结果的老年女性筛查值得进一步研究［21］。

1.6 高危人群的筛查上述讨论的筛查策略一般默认的是普通人群，但对于具有高危因素的人群，总的筛查策略是开始的更早、筛查间隔越短、持续的时间越长。高危因素人群包括：HIV 感染女性、免疫缺陷女性、宫内乙烯雌酚暴露女性、既往因CIN2、CIN3 或癌治疗女性。除此以外，对于高风险人群（性生活早、性伴侣多、既往多次流产史和不良生活习惯、接触性阴道流血等）的筛查策略也应个性化处理。目前针对HIV 感染者的宫颈癌筛查策略在2016年ACOG 指南［17］中阐述的最为详细和全面，该指南指出：无论HIV 病毒的传播方式，筛查应在有性生活后开始，且开始时间不应迟于21 岁，而且应持续终生。< 30 岁者应在初次诊断HIV 时进行宫颈细胞学检查。如果初始细胞学检查正常，则1年后进行下次细胞学检查。如细胞学连续3年检查均正常，则可改为每3年进行一次细胞学筛查。不建议< 30 岁的HIV 感染女性行联合筛查。> 30 岁的HIV 感染女性可行单独细胞学检查或联合筛查。单独细胞学检查者，如每年一次，连续3年检查均无异常，则可每3年筛查一次。HIV 患者联合筛查均无异常者可3年后行下一次宫颈癌筛查。2016年ASCO 指南［5］建议HIV 感染女性终生的宫颈癌筛查次数应为普通人群的两倍，可以每2～3年筛查一次。2021年WHO 指南［8］则建议HIV 女性患者应从25 岁开始宫颈癌筛查，每3～5年一次。对于具有其它宫颈癌高危因素的人群其筛查策略参考HIV 阳性女性进行。

另外，目前无证据显示妊娠期间宫颈上皮内病变比非妊娠期更易发展为宫颈癌，且大多数病变在孕期均无进展或在产后自行缓解。因此，一般认为孕期女性不应进行常规的宫颈癌筛查，妊娠期宫颈上皮内病变也一般仅作观察，通常建议产后6 周再行相应处理［5］。

1.7 新的筛查方法近年来，宫颈癌的筛查方法和技术有了一些新的发展。研究发现，宫颈细胞共表达P16/Ki⁃67 与存在CIN2+病变及HR⁃HPV 持续感染显著相关。CHEN 等［22］对7 项国外研究进行了荟萃分析，比较ASC⁃US、LSIL 患者采用P16/Ki⁃67 双染色法及HR⁃HPV 检测进行分流的特异度和敏感度，结果显示，两种方法的敏感度相似，而P16/Ki⁃67 双染色法的特异度明显高于HR⁃HPV 检测，提示P16/Ki⁃67 双染色法可作为ASC⁃US、LSIL分流的策略之一。另外，也有研究表明，对于初筛HR⁃HPV 阳性，分流采用P16/Ki⁃67 双染与细胞学相比具有类似或更高的特异性和敏感性，而且可以提供更好的长期风险分［23］。虽然P16/Ki⁃67 双染在分流中具有较好的应用前景，但其成本相对较高，目前还缺少国产试剂，国内推广应用还需要较长时间。

另外有研究发现，HPV 只有与易感人群的基因整合，才能进入宫颈上皮细胞形成持续性感染，最终诱发宫颈癌，因此HPV 与机体正常细胞整合才是致病的关键。但目前使用的高危型HPV 检测方法均无法区分一过性感染和持续性感染。马丁院士团队研发的HPV 整合检测技术是目前最精准的HPV 检测和分型技术，实现了对高危整合人群的早期精准筛查，显示出较联合筛查更高的灵敏度和特异度，可较早的筛查出隐匿性的罹癌高危患者，尤其是对HPV 持续性阳性而阴道镜检查阴性的患者，可以做到危险分层管理。这种方法虽然精准但对技术要求高、费用昂贵、耗时，推广起来有一定难度。除了上述方法外，人工智能宫颈癌实时筛查技术近年来逐步兴起，但其筛查的敏感性和特异性还需进一步研究。

2 宫颈癌筛查相关问题的思考

2.1 宫颈癌筛查的质量控制宫颈癌的筛查策略很重要，但其质量控制更重要，否则便有可能滑向形式主义。具体来讲，细胞学检查虽然特异性高，但其敏感度较差，漏诊率高，结果的主观性强，而我国目前细胞学病理医师及技术人员稀缺，经验参差不齐，这都是影响细胞学筛查质量的重要因素。

因此，需要加强对细胞学的规范化培训，制定相应的质量控制标准。HPV 检测虽然敏感度高，质控容易标准化，但目前国内的HPV 检测的方法庞杂，有些实验室的方法还不能用作宫颈癌的筛查。加之部分媒体对HPV 感染的危害渲染过度，病人对此过于恐慌和焦虑，因此无形之中出现了过度检查和治疗的现象，这给患者的身心造成了巨大伤害，所以，HPV 检测的规范化、指征化、科学化也变得非常重要。

2.2 HPV 疫苗接种对筛查的影响HPV 疫苗接种是宫颈癌的一级预防，虽然接种疫苗不应该成为停止或弱化筛查的理由。但是随着接种HPV 疫苗的人群增加和时间延长，其对宫颈癌的筛查也产生了一些潜在的影响。（1）疫苗接种后妇女的高级别宫颈病变发生率下降，人群细胞学筛查的有效性被“稀释”，单纯细胞学检查的假阳性率升高。（2）人群HPV 感染型别流行趋势发生改变。HPV 疫苗接种后，常见的HPV 型别感染出现下降，其他型别HR⁃HPV 感染率增高。（3）国内外HR⁃HPV 感染型别分布存在差异。例如：国内HPV58、52、33、31 在HSIL 中 检 出 率 也 较 高，因 此，除HPV16、18 型外，上述型别的HPV 感染是否需要转诊阴道镜以避免漏诊，也是一个值得讨论的问题。因此，综上所述，随着HPV 疫苗的推广，HPV16、18 阳性感染率下降，细胞学检查和非分型的HPV 检测效力减退，建议非HPV16、18 的高危亚型也应单独列出并单独报告，以便通过拓展分型的风险分层来提升HPV 筛查的特异性。另外，后疫苗时代筛查的合适起始年龄、安全间隔等是否需要进一步调整仍需更多研究。

2.3 其它问题中国逐步进入老龄化社会，65 岁以上人群随着年龄的增长，一方面，宫颈癌筛查的获益逐渐下降，导致的痛苦逐步增加。另一方面，免疫力下降可能引起新的感染或潜在感染的再次激活，导致一小部分宫颈癌的发生发展。另外，绝经后的上皮萎缩可导致假阳性的细胞学筛查结果，因此需要更复杂的筛查。但是到目前为止，65 岁以后各种筛查方法的获益对比研究还还不多，因此，老年人的筛查策略仍需进一步研究和讨论。尽管现有数据表明对老年妇女继续筛查是有益的，但大部分获益个体都是那些在65 岁之前没有充分筛查的个体。在我国，老年人宫颈癌筛查的知晓率和参与率都很低，因此，老年人的宫颈癌筛查面临不少困境和挑战。

还有，国内的宫颈癌筛查有待进一步规范。应明确普通人群的筛查策略和临床患者的随访管理是不同的，因二者的检查目标不同，不能将其混为一谈。宫颈癌筛查时既要保证临床获益，提高检出率，降低漏诊率，又要减少不必要的机体损害（如过频的筛查、过度的阴道镜检查和活检等），减少过多的心理负担和精神焦虑，同时还要兼顾卫生资源的成本效应。

参考国际筛查指南并结合国内的实际情况，个人认为在经济发达或HPV 疫苗接种率高的地区，推荐25 岁以后开始筛查，并首选5年一次的主要HPV 检测作为普通人群的初筛。在经济欠发达地区或HPV 疫苗接种率低的地区，推荐21 岁以后开始筛查，30 岁以前的首选3年一次的单纯细胞学检查，30 岁以后的女性首选5年一次的联合筛查。对于贫穷及落后地区，醋酸（和或碘）染色辅助的肉眼观察和传统的巴氏涂片仍有临床价值。

当前，许多医疗机构的宫颈癌筛查策略存在较大差异，且未遵循基于循证医学的筛查指南，这都需要各级医疗机构加强学习，不断更新、规范自己的筛查方法和策略。尤其要指出的是，当前发布宫颈癌筛查指南和规范的学术组织众多，各种指南和规范不尽相同，而且还在不断的更新和完善。国内的医务工作者不能生搬硬套，而应根据我国国情，因地、因时制宜地批判性学习，并不断总结和反思我国的多中心数据，以形成适合中国的适宜性规范和指南。

2.4 展望未来需要尽快将HPV 疫苗接种纳入国家免疫计划，推广HPV 具体分型检测。同时以下问题如：如何科学、简便的区分HPV 的新发感染、继发感染、一过性感染和持续性感染？HPV 的不同亚型是否和不同的病理类型、临床特点及预后相关？多种HPV 亚型同时持续感染较单一型别感染对病程进展和预后转归的影响有何不同？病毒载量检测是否可以用于筛查的风险分层？这些问题的研究和解决将有助于优化宫颈癌的筛查策略。