Tisotumab vedotin治疗宫颈癌的研究进展

张清伟 付秀虹 吕净上

漯河市中心医院妇产科，河南省生育力保护和优生重点实验室（河南漯河 462000）

宫颈癌是全球第四大常见的女性恶性肿瘤，2020年全球新发病例有60万，约34万死于宫颈癌，其中转移和复发是宫颈癌死亡的主要原因［1-2］。因转移和复发的宫颈癌患者既往已接受手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等多种治疗方案且对现有药物治疗反应差，治疗方案的选择颇为棘手［3］，优化更有效的治疗方案、发明更有效药物，提高患者生存质量成为目前亟需解决的问题。

抗体药物偶联物（antibody⁃drug conjugates，ADCs）是一类通过特定的连接子将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂［4］。目前全球已有10 余种ADCs获得批准用于临床，此外还有100 余种ADCs 的临床研究正在开展中［5］。日前Tisotumab vedotin（TV）被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Ad⁃ministration，FDA）加速批准用于复发性或转移性宫颈癌的二线治疗［6］，并获“2022年NCCN 子宫颈癌临床实践指南（第1 版）”推荐［7］，为宫颈癌治疗提供了新选择。本文就TV 及其在复发性或转移性宫颈癌的相关研究进行总结和展望，以期为临床应用提供参考。

1 抗体药物偶联物概述

ADCs 由来已久，100年前Paul Ehrilich 就提出“魔术子弹”的概念，近年来更是取得了长足的进步［8］。ADCs 由高选择性单克隆抗体、强效的细胞毒药物及偶联链组成［8］，利用单克隆抗体对抗原的特异性和靶向性到达目标细胞表面，在细胞内吞作用下进入细胞内［9-10］。在细胞内低pH 值或溶酶体作用下偶联链断裂，细胞毒小分子得以释放，进而对肿瘤细胞进行精准高效杀伤［9-10］。第一代ADCs 多以常规化疗药物如甲氨蝶呤、长春新碱等为细胞毒药物，使用鼠源抗体。虽药物有较强的抗肿瘤作用，但因人抗鼠抗体反应已全部终止于临床［10］。第二代ADCs 多使用高活性的微管蛋白抑制剂和DNA 损伤剂作为“弹头”，特异性高的人源抗体，高稳定性和裂解效率的偶联链，实现了高效低毒的目标［11］。第二代ADCs 除抗肿瘤外，也被开发为免疫调节剂和抗传染病的药物［12］。多项ADCs 治疗妇科肿瘤的临床试验正在进行中［13-15］，如Mirvetuximab soravtansine 的Ⅲ期临床试验表明与现有药物（紫杉醇、聚乙二醇脂质体阿霉素和拓扑替康）相比，其在卵巢癌中缓解率高、副作用小［13］。TV 作为第一个也是目前唯一获批治疗宫颈癌的ADC［6］更是开启了妇科肿瘤治疗的新篇章。

2 TV 的结构和作用机制

TV 是首个靶向组织因子（tissue factor，TF）的ADC，由人抗TF IgG1⁃kappa 抗体通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子偶联抗微管药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4 个MMAE［16］。TF 是凝血级联反应的启动子，与血Ⅶ/Ⅶa 结合形成复合物后，启动外源性凝血途径［17］。生理情况下TF 主要在血管内皮、平滑肌细胞内表达，研究发现TF 在宫颈癌组织中高表达，而在宫旁组织中低表达甚至不表达［18］，同时人抗TF IgG1⁃kappa 抗体抗原亲和力高、血液循环半衰期长［4］，因此TF 可保障TV 高特异性、高浓度富集在宫颈癌病灶部位。MMAE 主要通过抑制微管聚合、阻碍有丝分裂，最终导致细胞周期停滞并诱导凋亡［19］。缬氨酸⁃瓜氨酸二肽类连接子在血循环中高度稳定［20］，同时能被肿瘤细胞内高度表达的蛋白酶B 酶解［21］，故TV 的偶联链即能保持药物在血液中的稳定，又可使细胞毒药物在肿瘤细胞内部快速释放进而提高了药效。

非临床数据表明，TV 发挥抗癌作用主要机制是药物与表达TF的肿瘤细胞特异性结合，形成TV⁃TF 复合物被内吞至肿瘤细胞内。随后细胞内蛋白酶B 酶解连接子，MMAE 被释放至细胞内［22-23］。MMAE 破坏分裂活跃细胞的微管网络，阻滞细胞周期、诱导凋亡。除直接的细胞毒性外，TV 还能产生旁观者杀伤效应［23］，即进入癌细胞的MMAE被蛋白酶切掉后，穿过细胞膜进入周围细胞内进而对其产生杀伤作用［24］。体外研究表明TV 还可诱导免疫原性细胞死亡、通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和吞噬作用，增加免疫细胞活性提高对肿瘤细胞的杀伤力［8，25］。

3 TV 治疗宫颈癌相关临床研究

3.1 InnovaTV 201InnovaTV 201（NCT02001623）是Ⅰ/Ⅱ期、开放标签、多中心临床试验［8，25］，也是TV 首个临床试验，主要评估TV 治疗复发、进展或转移性实体瘤的安全性和有效性。纳入对象为8种复发、进展或转移性实体肿瘤（包括宫颈癌）患者。分为剂量递增和剂量扩展阶段，主要终点是不良事件（adverse events，AEs）发生率［25］。Ⅰ期剂量递增阶段对患有不同类型实体肿瘤的27 例患者进行了研究，结果显示最大耐受剂量为2.0 mg/kg。在较高剂量2.2 mg/kg 时，会导致严重的剂量限制毒性如粘膜炎、2 型糖尿病和中性粒细胞减少症等3 级AEs 的发生。Ⅱ期剂量扩展阶段纳入147 例患者，其中包含55 例复发或转移的宫颈癌患者，给药方案为2.0 mg/kg，每3 周一次。结果表明所有类型肿瘤的客观缓解率（objective response rate，ORR）为15.6%，其中宫颈癌组ORR 为24%。该研究治疗相关不良事件（treatment⁃related adverse events，TRAE）发生率46%、严重药物相关AEs 发生率27%，输液相关AEs 发生率12%。TRAE 主要有鼻出血、疲劳、恶心、周围神经病变、干眼症等。InnovaTV 201 的试验结果为后继临床试验的开展及临床应用奠定了基础。

3.2 InnovaTV 204InnovaTV 204（NCT03438396）是多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究［26］。研究对象分为两类，一类为先期接受过贝伐珠单抗联合化疗（紫杉醇联合铂或拓扑替康）但病情进展的患者，另一类为复发或转移后接受的治疗方案不超过2 种的患者。给药方式2.0 mg/kg（单次最大剂量不超过200 mg），每3 周一次，静脉注射至疾病进展或出现不可接受的毒性，主要终点是ORR。

共101例患者接受了至少一次TV静脉注射［26］，ORR 24%，其中完全缓解7%、部分缓解17%。根据是否为鳞状细胞癌、前期是否接受铂类联合放疗治疗、试验前接受治疗方案种类、对上次治疗的反应情况、是否将贝伐珠单抗联合双重化疗作为一线治疗方案等将研究分为不同亚组，各亚组内对治疗的反应无明显差异。InnovaTV 204 最常见的TRAE［26］包括脱发、鼻出血、恶心、结膜炎、疲劳和干眼症。28 例发生3 级或以上的TRAE，其中13例发生严重TRAE，包括周围感觉运动神经病变和发热。共报告4 例死亡，研究者认为其中1 例死于感染性休克与治疗有关。本研究发现客观缓解率高于现阶段大多数常用的宫颈癌的二线治疗药物，基于该研究美国FDA 加速批准该药用于复发性或转移性宫颈癌的二线治疗。

3.3 InnovaTV 205InnovaTV 205（NCT03786081）是一项针对TV 单药及联合不同药物治疗复发性或IVB 期宫颈癌的开放标签、多中心试验［27-29］。分为剂量递增和剂量扩展阶段。Ⅰ期剂量递增阶段主要选择治疗后疾病进展、不能耐受或不宜接受规范治疗的患者。主要目的是寻找TV 联合贝伐单抗、派姆单抗和卡铂用药的Ⅱ期临床研究推荐剂量、初步验证疗效。Ⅱ期剂量扩展阶段受试者为复发后未经过治疗或IVB 期宫颈癌患者，主要评估联合用药及不同单药方案的疗效。早期报道［29］A 组Ⅱ期临床研究推荐剂量为TV 2.0 mg/kg+贝伐单抗15 mg/kg、每3 周1 次，该组15 例患者接受9 个周期（中位周期，下同）治疗，5 例客观缓解，3 级TRAE 5 例；B 组推荐剂量TV 2.0 mg/kg +派姆单抗200 mg、每3 周1 次，13 例接受5 周期的TV 和4 周期的派姆单抗，客观缓解2 例，发生3 级TRAE 12 例；C 组推荐剂量TV 2.0 mg/kg+卡铂AUC=5，每3周1次，13例接受了5个周期TV+4个周期卡铂，缓解4 例，发生3 级TRAE8 例。更新数据［30］33 例患者接受TV 联合卡铂作为一线方案接受5 个周期治疗，ORR55%，3 级AEs 发生率76%，主要是眼部病变、周围神经病变和出血。35 例患者作为二线方案接受6个周期治疗，ORR 为35%，3级AEs发生率74%，目前无治疗相关死亡。InnovaTV 205 试验正在进行中，其结果可为TV 联合靶向治疗或免疫治疗提供数据支持，最终结果值得期待。

3.4 其他研究InnovaTV 301（NCT04697628）是正在进行的全球性的、随机的、开放标签的Ⅲ期临床研究［31］，旨在对比TV 与拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨或伊立替康的优劣。纳入对象为既往接受过治疗的转移性和复发性宫颈癌患者。研究主要终点是OS，次要终点是PFS、ORR、药物安全性及患者生活质量等。InnovaTV 206（NCT03913741）［32］是Ⅰ/Ⅱ期、单臂、开放标签试验，验证TV 对患者实体瘤（包括宫颈癌）的安全性和有效性。NCT02552121［32］主要比较每周给药方案和三周方案的安全性和有效性。

4 TV 常见副作用及注意事项

ADCs 主要有抗体分子和细胞毒性药物两方面的副作用。TV 常见副作用［8，26-30］有骨髓抑制、出血、周围神经病变、结膜不良反应等。

4.1 眼部不良反应说明书黑框警告，60%接受TV 治疗的宫颈癌患者发生眼部不良反应，随访发现最终55%可完全缓解，30%部分缓解。主要是结膜、角膜不良反应及干眼症等，严重者出现溃疡性角膜穿孔，需要角膜移植。用药前推荐行眼科的基线、视力和裂隙灯检查，并用药前开始眼部护理，以降低风险。必要时采取缓解措施，包括类固醇滴眼液、润滑眼药水和冷敷眼罩等。警惕任何新发或恶化的眼部疾病，根据不良反应程度暂缓、减少或永久停药。

4.2 出血接受TV 治疗的宫颈癌患者中有62%发生出血［26］。常为鼻出血、血尿和阴道出血。用药期间应监测出血症状和血凝变化。肺部和中枢神经系统出血者永久停药，其他部位出血≤2 级，待出血停止、血红蛋白稳定、无再次出血的危险因素可继续给药，否则建议永久停药。

4.3 周围神经病变接受TV 治疗的宫颈癌患者中42%发生周围神经病变，有接受TV 治疗出现格林⁃巴利综合征的报道。患者出现周围神经病变时，可给予B 族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林等对症治疗［4］。对于有新发的或恶化的周围神经病变的患者，根据病变严重程度应暂缓、减少或永久停药。

4.4 肺炎InnovaTV 204 中有2 例发生肺炎、1 例因肺炎死亡［26］。用药前询问病史，给予必要的影像学检查。警惕治疗期间出现咳嗽、呼吸困难、发热和既往呼吸道症状加重现象，请呼吸科会诊给予相应处理。治疗中出现药物相关的2 级肺炎应考虑减量，3 级或4 级肺炎则永久停药。

4.5 输液反应是ADCs 常见的不良反应，发生率为2.5%～13.0%［33］，常见症状为发热、寒战，偶有支气管痉挛、低血压、心律失常和荨麻疹等。输注中和输液结束1h 内严密监测患者症状和体征。出现输液反应时及时停止输液，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；若发生严重输液反应，建议永久停药［4］。

4.6 其他骨髓抑制主要表现为血红蛋白和白细胞、特别是淋巴细胞减少，严重的骨髓抑制可增加出血和感染的风险，具体处理和预防可参考相关指南［34-36］。还可能出现肝肾功能损害、疲劳、恶心、腹泻、脱发、皮疹等不良反应，需严密观察，必要时给予相应处理。

5 总结与展望

目前转移和复发性的宫颈癌患者面临着缺少高效药物的尴尬局面，TV 作为首个被FDA 批准并纳入临床指南的药物为临床提供了新选择。了解其作用机制、临床研究、副作用及注意事项，对合理使用TV 有一定的指导意义。现有研究表明除宫颈癌外，TV 对膀胱癌、卵巢癌等均有改善作用，除治疗宫颈癌外，TV 有望获批治疗多种肿瘤；在样本量有限的情况下，TV 联合卡铂作为一线治疗方案和联合免疫抑制剂、分子靶向药物作为二、三线治疗方案治疗复发和转移性宫颈癌均具有良好的疗效，副作用在可控范围内；此外，关于TV 的全球随机Ⅲ期临床试验正在进行中，结果值得期待。虽然目前TV 仅为复发和转移性宫颈癌的二线治疗治疗药物，若能证实TV 联合贝伐单抗、派姆单抗和卡铂的安全性和有效性，它们有望成为紫杉醇联合卡铂的替代方案［32］；现阶段根据生物标志物筛选高受益患者、将不同治疗方案和TV 有机组合、进一步降低药物毒副作用和避免耐药性将是下一步研究的重点。期待TV 研究不断取得新突破、新进展，为肿瘤的治疗提供更多新方案，给病人提供新希望。