孕产妇颅内静脉窦血栓的诊断及治疗研究进展

任留杭，任志平，高湛

1 郑州大学第五附属医院妇产科，郑州 450052；2 郑州大学第一附属医院神经内科

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一种类型特殊的神经血管病变，多由脑静脉回流受阻或静脉性缺血导致颅内高压或局灶性神经功能缺损造成［1-4］，与动脉血栓相比，CVST的发病率相对较低，仅占脑血管病的0.5%～1.0%［5］，普通人群发病率约为5/100 万［6］。CVST可发生于任何年龄段［7］，但青年和老年人发病率普遍较高，其中女性CVST 患者较多（男性3～4倍）［8-9］。女性较男性更易发生CVST 的因素主要有妊娠、分娩、口服避孕药、激素替代治疗等［10-11］，其中妊娠和分娩是CVST 发生的独立危险因素。CVST起病急骤，病情进展快，治疗不及时可能会致残或致死，病死率高达30%［6，12-13］，而早诊断、早治疗可将CVST的病死率降低5%～15%［8］，改善患者预后。近年来，我国孕产妇CVST 的发病率逐年升高，因此提高妇产科医师对CVST 的认识，以便后续及时明确诊断、对症治疗，改善妊娠结局，显得尤为重要。现就孕产妇CVST的诊断及治疗研究进展综述如下。

1 孕产妇CVST的病因及发病机制

血液高凝状态、遗传性凝血机制异常、血流动力学异常、全身疾病、药物引起、感染或肿瘤浸润等因素均可导致CVST。妊娠期和产褥期是女性特殊的生理过程，孕产妇常出现凝血机制异常、血流动力学改变及血管壁损伤，最终导致CVST。

孕产妇CVST 一般是指妊娠至产后42天内发生的颅内静脉窦血栓，其中在妊娠晚期和产后4 周发生率最高［14］。孕产妇CVST 的高危因素主要包括：①妊娠期凝血因子增多、血小板功能亢进及黏附性增强、内源性凝血酶原激活剂水平下降、血浆纤维蛋白溶解活性降低、血浆纤维蛋白原含量增加等可使孕产妇血液处于高凝状态，导致凝血机制异常；②孕期食欲差、孕吐、产褥期大量出汗引起的脱水、低蛋白血症、生产时或产后大量出血引起的低血容量、贫血、剖宫产术后蛋白C水平下降、产后长时间卧床及高脂高蛋白饮食引起的血流缓慢等可引起血流动力学改变［15］；③产后女性身体虚弱、抵抗力低及生殖道创面的长时间暴露，若出现产褥感染引起一定的血管炎症和内皮损伤，可导致血管壁的损伤［16］，进而引发全身小动脉痉挛。而在正常机体中，血小板和促发凝血的内皮下细胞外基质是由血管内皮细胞隔开，两者互不接触，当血管内皮细胞出现损伤时，血小板与内皮下细胞外基质接触进而激活凝血机制，导致凝血因子大量堆积，最终形成血栓；④胎儿、胎盘娩出后，短时间内大量血液由子宫进入产妇体循环，致使产妇循环血量迅速增加，而高凝状态下血循环量的增加也会导致CVST 的发生；⑤机体内大脑上静脉分支走形和血流方向相反，可使窦内血流速度降低，易形成漩涡，也会使血栓的形成风险增加。CVST 可能是以上危险因素中的一个或几个共同触动扳机作用导致。

近年辅助生殖技术发展迅速，术前应用的促排卵药物，可引起卵巢过度刺激综合征，也可导致CVST［17］。同时，口服避孕药、人工周期治疗、剖宫产、创伤、高血压、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸血症、抗磷脂综合征、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原G20210A 突变、恶性肿瘤、血液病、免疫系统疾病等因素均可导致CVST。

2 孕产妇CVST的诊断

CVST的诊断主要依靠临床症状、实验室及影像学检查，并且需要与多种神经中枢系统疾病相鉴别，临床极易漏诊和误诊。

2.1 孕产妇CVST 的临床症状 CVST 的临床症状复杂多样，缺乏特异性［18］，主要与患者的年龄、病因、病变的部位及范围、阻塞速度以及继发性脑损害的程度有关。CSVT 最常见部位为上矢状窦、横窦和乙状窦［19］，不同部位受累者临床表现各不相同，比如血栓位于上矢状窦，可出现肢体瘫痪、感觉异常、癫痫发作甚至膀胱功能障碍；血栓位于横窦、乙状窦，可出现对侧肢体瘫痪，后组颅神经受损的表现。

CVST 患者的临床表现主要为头痛、恶心呕吐、视物模糊、局灶性或全面性癫痫发作、局灶性神经功能障碍以及意识改变［20］，约90%的患者以头痛为首发或者单一症状。妊娠期女性恶心、呕吐症状较为严重，活动量减少及体液补充减少，导致血清抗凝蛋白S 水平下降（可降至正常水平的40%～60%），在整个妊娠期及产褥期均保持一个较低水平，导致血液黏度增加，使血液处于高凝状态［15，21］，最终形成血栓。血栓引起血液回流受阻，形成颅内高压导致头痛，其头痛一般是急性、间歇性发作，呈现亚急性进展，表现为单侧搏动性［22］。而可逆性后白质脑病、脑血管收缩综合征等疾病也常以头痛为主要临床表现，与CVST 的临床症状相似，使其容易漏诊和误诊［23］。CVST 临床上还常伴有其他症状，如肢体瘫痪、失语、偏盲等卒中症状；癫痫发作、精神异常、意识障碍等脑病样症状；而入院时即出现意识障碍的孕产妇CVST患者预后不良［24］。

2.2 孕产妇CVST的实验室检查

2.2.1 脑脊液检查 早期以头痛就诊的疑似CVST患者可行腰椎穿刺术，排除颅内感染、脑膜癌等。约80%以上的CVST 患者颅内压偏高（>300 mmH2O），部分患者颅内压超过400mmH2O，而细胞学和生化指标多在正常范围内，一般无特异性表现［5］。

2.2.2 血清D-二聚体水平 D-二聚体是纤溶酶作用下溶解交联纤维蛋白产生的一种特异性降解产物，是外周血中最小的纤维蛋白溶解性降解产物，是血栓相关疾病中高度敏感性指标［25］，代表机体的凝血酶及纤溶酶活性。CVST 患者血清D-二聚体水平明显升高，而孕产妇血清D-二聚体水平相对较高，但分娩后1 周内D-二聚体即可恢复正常，若分娩1周后该指标仍高，且伴随机体瘀点、瘀斑等体征的出现应警惕CVST。血清D-二聚体水平诊断孕产妇CVST的敏感度为97.8%，特异度为84.9%［26］。

2.3 影像学检查

2.3.1 电子计算机断层扫描（computed tomogra‐phy，CT） 头颅CT 平扫一般是诊断CVST 最普及、常用的检查手段，是临床首选的检查方法。其直接征象可见与静脉窦位置相一致的高密度三角征、索带征及空三角征，主要位于上矢状窦；间接征象可见脑沟变浅、脑室受压的弥漫性或者局灶性脑组织水肿，表现为双侧对称性的位于皮质和皮质下组织之间特征性的脑出血及低密度影的静脉性脑梗塞［24］。20%～30%的CVST 患者CT 表现为阴性［16］，所以CT正常亦不能排除CVST，但有助于排除脑脓肿、颅内肿瘤、蛛网膜下腔出血、脑积水等疾病。静脉血管造影（computed tomography venography，CTV）空间分辨率较好，CT 联合CTV 检查诊断CVST 的敏感度可达75%～100%，特异度可达81%～100%［27］，但因检查过程中造影剂的应用会损伤肾功能及产生辐射，可能对胎儿造成一定的影响，故而对于怀疑CVST 的孕产妇不推荐该检查手段。

2.3.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）/磁共振静脉成像（magnetic resonance venogra‐phy，MRV） 与CT 比较，头颅MRI 检查诊断CVST的敏感度及准确度更好，且检查时扫描速度快，不受患者血栓形成时间影响，可直观显示颅内静脉窦的血流状态和形态结构，直接征象为颅内静脉窦内血流高信号缺失，间接征象为病变远端侧支循环形成、侧裂静脉等侧支静脉扩张等。MRI 对CVST 的诊断率高达90%以上，且该检查无创无辐射，对于怀疑合并CVST 的孕产妇首选该检查。该检查不足之处在于对单纯皮质静脉显示较差，单纯皮质静脉血栓形成时诊断率较低，对上矢状窦之外的血栓形成不敏感，疾病进展的不同时期血流信号各不相同，容易发生漏诊和误诊，此时磁敏感加权成像（susceptibili‐ty weighted imaging，SWI）或者扩散加权成像（diffu‐sion weighted imaging，DWI）可有助于提高诊断率［24］。MRV 可以立体的显示出颅内静脉结构，弥补MRI 的不足，其主要表现为受累静脉窦血流高信号缺失，节段性信号中断、变细、显示不清，或者管腔粗细不均等直接征象；还可表现两侧静脉分支显影不均，静脉窦病变远端有静脉侧支形成和其他途径代偿的引流静脉异常扩张的间接征象［28］。

2.3.3 数字减影血管造影（digital subtraction angi‐ography，DSA） 当MRI+MRV 联合检查仍不能明确CVST 诊断时，可以行DSA 检查。DSA 具有较好的敏感性和特异性，目前是诊断CVST 的金标准［29］。DSA 可以清晰的显示出病变范围和程度，并且还能够对血流动力学障碍和血栓阻塞部位、大小及质地做出判断分析，同时还可进行血管内溶栓治疗，但因其具有有创性、操作复杂、技术要求高、费用高、存在辐射及重复操作不够理想，并有增加颅内压的风险，临床上一般不作为首选检查，对于其他检查不能确诊或者需要血管内治疗的患者可选用DSA检查［30］。

3 孕产妇CVST的治疗

妊娠早、中期CVST 患者应尽早终止妊娠，以免随妊娠时间的增加及妊娠高危因素的增多加重CVST 病情。但是否终止妊娠应根据患者病情严重程度、孕周及个人意愿酌情处理。妊娠晚期CVST病情相对较轻者可继续妊娠。孕周<32 周的继续妊娠者，临床应密切观察病情变化，监测血常规、凝血功能，待孕周>32 周时应及时行剖宫产手术终止妊娠，然后进行后续对症治疗。

3.1 抗凝治疗 抗凝治疗是CVST 首选的治疗方法。欧洲卒中组织颁布的CVST 的诊断和治疗指南［8］指出，对于无抗凝禁忌的CVST 患者应尽早进行抗凝治疗，其可促进血栓溶解，防止血栓扩大，明显降低患者病死率，改善患者预后。

抗凝治疗的操作及检测指标简便，可建立脑血管侧支循环，使血液回流代偿能力增强，提供足够时间使纤维蛋白自行溶解，使阻塞的脑静脉窦再通。但抗凝治疗中应动态观察患者头痛或者意识障碍加重情况，且病情复杂危重的患者抗凝治疗的效果不一。目前临床常用的孕产妇CVST 抗凝药物为皮下注射低分子肝素，该药不通过胎盘屏障，所以不会导致胎儿畸形或者出血，但10%的孕产妇CVST 患者采用低分子肝素疗效欠佳［31］。有研究［32］发现，妊娠期CVST 患者在产后应继续应用低分子肝素或者维生素K 拮抗剂至少6 周，总疗程至少6 个月，期间应控制国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为2.0～3.0。产褥期CVST 患者存在产褥出血风险，抗凝治疗的同时应密切关注血常规、凝血功能、腹痛及阴道出血情况。产后CVST 患者也可采用低分子肝素治疗，但因其可少量通过血乳屏障，建议尽量避免母乳喂养。目前，利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等新型抗凝药物已陆续应用于临床治疗中，但这些新型抗凝药对于孕产妇的影响尚缺乏充分临床数据支持。

3.2 血管内治疗 在抗凝治疗后，孕产妇CVST 症状无法改善者，可选择尿激酶或者阿替普酶（al‐teplase，rt-PA）溶栓治疗，或者系统性静脉溶栓、局部溶栓、静脉窦接触溶栓、动脉溶栓、机械碎栓、微导丝切割血栓、导管碎栓、球囊辅助的碎栓和溶栓、静脉窦内支架置入术等血管内治疗方法，促进闭塞的颅内静脉窦和静脉血管再通［33］。溶栓治疗虽然可以快速疏通阻塞血管，但同时增加颅内出血及产后出血风险［34］，临床应用时应谨慎。

3.3 外科手术 目前临床上对于孕产妇CVST 患者并不推荐采用外科手术方式取血栓。但采用药物及血管内治疗后疗效欠佳、病情继续恶化或出现严重的神经功能障碍甚至危及患者生命，可采用外科手术取出血栓，挽救患者生命。

孕产妇CVST 患者常伴有高血压、糖尿病或心血管疾病等基础疾病，临床诊疗过程中应根据病因及症状及时对因对症治疗，预防为主，防治结合，改善患者预后。首先，育龄期妇女应尽量避免服用避孕药、行人工周期治疗及使用促排卵药物等；其次，血压血糖血脂高的孕产妇应控制血压血糖血脂；凝血功能异常的孕妇，产前应进行相关的实验室及影像学检查，产后禁用止血药及雌激素回奶；孕吐或者产褥期出汗明显者，应及时补液，少吃多餐；贫血者，积极补充铁剂及叶酸；生产后多饮水，适当运动，避免长时间卧床；产褥期注意会阴处卫生，保持会阴清洁干燥，预防感染的发生［35］；最后，对于曾经发生过静脉血栓的孕产妇，在保证母儿健康的前提下可预防性应用低分子肝素，并且妊娠期间孕妇若出现异常表现，应及时告知医生，做到早发现，早治疗，改善母儿预后。

综上所述，CVST的发病机制主要为凝血机制异常、血流动力学改变及血管壁损伤，诊断主要依靠患者临床症状、实验室及影像学检查。孕产妇CVST应与Wernicke 脑病、良性颅内压增高症、中枢神经系统感染、颅内肿瘤、脑出血及可逆性脑白质病变综合征相鉴别，而在治疗上，多采用抗凝、溶栓、对症支持及外科手术。对于合并有不明原因头痛或神经功能损害的孕产妇，临床应警惕CVST 可能，及时行MRI/MRV 检查明确诊断，尽早给予抗凝治疗，必要时给予血管内介入治疗，做到早发现、早诊断、早治疗，改善患者预后。