100 例血清人类免疫缺陷病毒抗体阴性的男男性行为者肛门人乳头瘤病毒感染情况分析

梁银迎，王娜，邓晗，宋雅欣，陈土地，侯淑萍

1 天津医科大学总医院皮肤性病科，天津 300000；2 山东省兰陵县妇幼保健院检验科

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种双链DNA 病毒，是最常见的性传播疾病病原体［1］。HPV 感染与宫颈癌、肛门癌、阴茎癌、阴道癌、口腔癌和咽癌等多种癌症有关［2］。目前临床已发现200 多种HPV 型别，并将已确定的40 余种黏膜特异性HPV 分为低危（low risk-HPV，LR-HPV）和高危（high-risk HPV，HR-HPV）HPV 型别［3］，其中可诱发癌症的为HR-HPV，其他为LR-HPV。致癌HPV 基因型可导致99.7%的宫颈癌病例、80%以上的肛门癌病例和约50%的阴茎癌病例［4］。男男性行为（Men who have sex with men，MSM）人群是一个特殊的男性群体，也是肛门人类乳头瘤病毒、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）［5］和梅毒［6］的高危人群。MSM 群体的HPV 阳性率超过90%，远远大于普通人群健康男性的HPV 阳性率（20%）［7］。全球HIV 抗体阴性的MSM 者肛门癌发病率约为5/10 万例年，而HIV 抗体阳性的MSM 者肛门癌发病率约为45.9/10 万例年［4］。MSM 者的HPV高阳性率和HPV 相关恶性肿瘤的预防已成为公共健康问题。MSM者性交方式以肛交为主，是指被动接受插入肛门的性行为，而肛管内齿状线以上的腔面以单层柱状上皮为主，容易在肛交过程中受损，出现疼痛、出血、肛门裂伤、肛门括约肌损伤等症状［8］，这种性交方式使MSM 者比异性恋男性更易在肛门处感染HPV［4］，因此MSM 者是HPV 的易感人群。而且受解剖部位的影响，男性肛门HPV 感染的病情隐匿，临床不易发现，易造成HPV 的持续感染。持续HPV 感染可导致患者尖锐湿疣复发和肛门直肠癌，严重影响患者预后。目前国内外广泛推广针对女性群体的HPV疫苗，但提倡男性接种HPV 疫苗的计划较少［9］。研究［10］发现，接种HPV 疫苗的MSM 者HPV患病率（22.9%）低于未接种HPV 疫苗MSM 者的HPV 患病率（31.6%），表明接种HPV 疫苗可以有效预防MSM者HPV感染。有学者［11］提出，中国青少年男性MSM 群体应该进行针对性HPV 疫苗接种计划。国内对MSM 者HPV 感染相关研究多集中于HIV 阳性的MSM 群体HPV 感染情况及感染因素分析等，且不同地区之间MSM者的HPV阳性率及基因型别存在差异。近十年来天津市HIV 抗体阴性的MSM 者肛门HPV 感染情况相关研究较少。为此我们纳入天津市100 例HIV 抗体阴性的MSM 者，分析其肛门HPV 感染情况，旨在为MSM 者HPV 感染的防治提供参考，同时为男性HPV 筛查和疫苗接种政策的制订提供依据。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 于2021 年5 月—9 月间通过男同性恋专用社交软件、天津同性恋公益组织（非政府组织）及天津医科大学皮肤性病科门诊，面向天津地区纳入HIV 阴性的MSM 者100 例。纳入标准：①年龄≥18 岁，②有男男肛交史，③肛内及肛周未长过生殖器疣，④采用人类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）检测MSM 者血清HIV 抗体，检测结果为阴性，⑤自愿参加问卷调查，⑥同意接受肛门脱落细胞标本的采集。

100 例MSM 者年龄18～55 岁，中位年龄28 岁（IQR 24～33岁）；89例未婚，11例已婚；71例学历在本科及以上，29 例学历在本科以下；37 例年龄≥30岁，63 例年龄<30 岁；75 例仅和男性发生性关系，25例和男、女性均发生性关系；38 例首次肛交年龄<18岁，62例首次肛交年龄≥18岁；43例每次性行为时都使用避孕套，57 例没有做到每次性行为时都使用避孕套；19例有固定性伴侣，81例无固定性伴侣；81例最后一次性生活时间间隔<6个月，19例最后一次性生活时间间隔≥6 个月。本项研究得到天津医科大学总医院医学伦理委员会的批准（NO. IRB2021-WZ-202）。

1.2 MSM 者肛门脱落细胞标本HPV 检测 MSM肛门脱落细胞标本由天津医科大学总医院皮肤性病科检验诊室专业医生采集。将男性专用取材棉签拭子插入肛门，轻轻旋转几次，取材成功后将棉签拭子置入细胞保存液中。标本需在采集当天立即进行检测。如果不能立即进行检测，需将标本保存在4 ℃冰箱内，1 周内进行检测。采用PCR-反向斑点杂交技术检测MSM者肛门脱落细胞HPV基因型别，检测由训练有素的专业检验医师按试剂盒说明书要求完成。使用HPV（23 个亚型）基因分型试剂盒（深圳亚能生物科学有限公司）进行HPV 分型鉴定，可检测23 种HPV 亚型，6 种LR-HPV 亚型为HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV81 和HPV83，以及17 种HRHPV 亚型为HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73 和HPV82。

1.3 资料收集方法 通过纸质问卷调查收集MSM者社会人口统计学、性行为和艾滋病毒检测史等信息。社会人口统计学变量包括年龄、受教育程度和婚姻状况。性行为包括第一次肛交的年龄、伴侣的性别、有无固定的性伴侣、使用避孕套情况以及上次性生活时间。HPV 检测变量包括HPV 阳性率、任何HPV型别、HR-HPV型别、LR-HPV型别、单一感染型别、多种感染型别和HPV 疫苗覆盖的HPV 型别。任何HPV 型别指HPV 基因分型试剂盒可检出的HPV基因型别中任意一种；单一感染型别指有且只有任意一种HPV 基因型感染；多种感染型别指：感染HPV 型别≥2 种；HR-HPV 型别包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73 和HPV82；LR-HPV 型别包括HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV81 和HPV83；9 价HPV疫苗覆盖的HPV 型别有HPV 6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58；4价HPV 疫苗覆盖的HPV 型别有HPV6、HPV11、HPV16 和HPV18；2 价HPV 疫苗覆盖的HPV 型别有HPV16、HPV18。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件进行数据处理。描述性统计包括连续变量（如年龄）的均值或中位数和四分位范围（IQR）的汇总测量和分类变量（如HPV 阳性检测）的频率表。MSM 者肛门HPV阳性率以%表示，相应的二项分布具有95%置信区间（CIs）。单因素分析中，P<0.05 的预测因子被纳入多因素Logistic 回归模型进一步分析，计算HPV感染的调整优势比（AORs）和95%CI，以确定MSM者HPV 感染的危险因素。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MSM 者肛门HPV 阳性率 100 例MSM 者中HPV 阳性58 例（58%）。58 例HPV 阳性MSM 者中，年龄≤30 岁者HPV 阳性35 例（60.3%），年龄>30 岁者HPV 阳性23 例（39.7%）；低于本科学历以下者HPV 阳性22 例（37.9%）（P<0.01），本科及以上学历者HPV 阳性36 例（62.1%）；已婚者HPV 阳性6 例（10.3%），未婚者HPV 阳性52 例（89.7%）；只与男性发生性行为者HPV 阳性42 例（72.4%），与男性和女性均发生过性行为者HPV 阳性16 例（27.6%）；首次肛交年龄<18 岁者HPV 阳性35 例（60.3%）（P<0.01），首次肛交年龄≥18 岁者HPV 阳性23 例（39.7%）；坚持使用避孕套者HPV 阳性15 例（25.9%）（P<0.01），未坚持使用避孕套者HPV阳性43 例（74.1%）；有固定性伴侣者HPV 阳性10 例（17.2%），无固定性伴侣者HPV 阳性率48 例（82.8%）；半年内有肛交史者HPV 阳性56 例（96.6%）（P<0.01），半年前有肛交史者HPV 阳性2例（3.4%）。

2.2 MSM者肛门HPV基因型分析 58例肛门HPV阳性者中，HR-HPV型别感染分别为HPV31 阳性5例、HPV33 阳性9例、HPV35 阳性1例、HPV39 阳性3例、HPV45 阳性3例、HPV51 阳性9例、HPV52 阳性4例、HPV53 阳性6例、HPV56 阳性3例、HPV58 阳性4例、HPV59 阳性6例、HPV66 阳性1例、HPV68 阳性5例和HPV82 阳性1例；LR-HPV型别包括HPV6 阳性11例、HPV11 阳性11例、HPV42 阳性5例、HPV43 阳性4例、HPV81 阳性5例、HPV83 阳性1例、HPV16 阳性11例及HPV18 阳性4例。

任何、高危、低危和多重感染型别的肛门HPV感染阳性例数分别为58、30、45、31 例，阳性率分别为58%、45%、30%、31%；感染单一型别的、两种型别、三种型别、四种型别、五种型别阳性例数分别为27、14、11、5、1 例，阳性率分别为27%、14%、11%、5%、1%；感染单一低危型别、感染单一高危型别的阳性例数分别为10、17 例，阳性率分别为10%、17%；感染多种低危型别的、感染多种高危型别、感染高危型别和低危型别的阳性例数分别为3、11、17 例，阳性率分别为3%、11%、17%；9 价HPV 疫苗覆盖的HPV 基因型别阳性例数43 例，阳性率为43%，4 价HPV 疫苗覆盖的HPV 基因型别感染者31例，阳性率为31%。

2.3 MSM 者肛门HPV 感染的危险因素 学历低于本科、第一次肛交年龄<18 岁、不坚持使用避孕套和最近半年有肛交史是MSM 者肛门感染任何型别的HPV 的危险因素（AOR 分别为6.865、10.368、4.041、23.686；95%CI 分别为1.329～35.459、2.553～42.109、1.315～12.416、3.075～182.439；P均<0.05）。

3 讨论

HPV 属于乳头瘤病毒科，具有高度的组织特异性，可以感染皮肤及黏膜上皮［12］。HPV 病毒的主要传播途径以性接触为主，其次也可以通过皮肤接触传播。一般情况下，人体感染HPV 后，机体的免疫系统会发挥免疫效应，在感染HPV 后的4～20 个月内将HPV 病毒清除，但是由于病毒免疫逃避机制的影响，少数情况下可能会出现HPV 病毒在感染者体内持续存在的情况，从而使机体处于持续感染状态，并随着时间发展逐渐演变为癌前病变或癌症［13］。此外，研究［12］发现，机体感染HPV、癌前病变、浸润性癌的逐级恶性演变与HR-HPV在机体内的持续感染密切相关。

肛门癌的发病率总体上呈不断上升的趋势，可能与性行为改变有关。与肛门癌发病的危险因素有：①性伴侣的平均数量。性伴侣数量增加可能导致感染HPV的风险增加，而HPV 感染又与肛门癌密切相关；②性行为中接受肛交的人数增加，MSM 群体感染HPV 的风险是异性恋男性的9 倍［4］，并且MSM 群体的肛门癌发病率约为异性恋男性的20倍［14］；③吸烟、免疫抑制等因素。本研究发现HIV抗体阴性MSM群体中，未坚持使用避孕套的HPV阳性率高达75.4%、半年内有肛交史的HPV 阳性率高达69.1%，因此建议MSM 在进行性交活动时，坚持使用避孕套，以降低感染HPV、罹患肛门癌的风险。

泰国HIV 抗体阴性的MSM 患病率为58.5%［15］。本研究结果显示，天津市HIV 抗体阴性MSM 的HPV阳性率为58%。泰国HR-HPV 基因型分布与天津地区不同，本研究中最常见的HR-HPV 基因型是HPV16、HPV33 和HPV51，泰国是HPV-16、HPV39、HPV51 和HPV52，台湾是HPV16、HPV51 和HPV52，日本是HPV16、HPV18、HPV52 和HPV58［15-17］。在本研究中HPV 基因型检出率较高的是HPV6、HPV11、HPV16，中国南部地区最常见的HPV 基因型是HPV6、16、52 和58［18］，而在中国西北的一项研究［19］显示HPV6、HPV16、HPV18是MSM者最常见的HPV感染基因型。HIV 抗体阴性MSM 中HPV 感染的地理差异显著，南方的肛门HPV 阳性率（如广州的48.2%［20］、深圳的33.8%［21］）低于北方城市（如新疆的51.8%［22］、北京的68.6%［23］），感染的HPV 基因型北方多为HR-HPV，南方多为LR-HPV。中国大学生MSM 群体中，肛门HPV 阳性率也高达37.5%，感染的基因型多为HPV疫苗可覆盖的型别［9］。

与其他HR-HPV 型别相比，肛门HPV16 感染具有发病率高、致病性强和清除率低的特点，并且HPV16 在HIV 阳性MSM 群体和HIV 抗体阴性MSM群体的发病率均比较高［24］。与其他HPV 型别相比，HPV16 在肛门生殖器病变中的致癌性与病变的严重程度呈正相关，这与其在宫颈癌中的致癌性一致。有研究［4］显示，相比于华南地区的妇女，华中地区的妇女HPV 阳性率明显升高，可能原因是华南地区的妇女能够便利地从香港或澳门接种HPV 疫苗，使机体获得保护性免疫。在本研究中，HPV 16在天津地区的发病率达11%，显著高于其他型别的HRHPV，有74.1%的患者感染了至少一种9 价疫苗覆盖的HPV 型别。另外我们发现，大多数研究者感染了HPV疫苗覆盖的基因型，这表明HPV 疫苗接种可能会降低这一人群中HPV的阳性率。

本研究显示天津市MSM 中最普遍的LR-HPV是HPV6 和HPV11，最普遍的HR-HPV 是HPV16，4价HPV 疫苗和9 价HPV 疫苗覆盖的HPV 基因型型别包括HPV6、11、16这三种HPV基因型型别。有研究［25］结果表明，HPV 疫苗接种可显著减少MSM 肛门及生殖器HPV16 感染，并有效预防肛门癌的发生。英国研究［26］显示，接种3 针HPV 疫苗可有效预防男性肛门及生殖器疣和肛门癌的发生。此外，还有研究［27］统计分析发现，HPV 疫苗可以预防世界上79.0%的肛门癌和90%的宫颈癌，因此建议推广MSM 群体和女性群体一样接种HPV疫苗，可有效降低HPV阳性率及肛门癌的发病率。

第一次肛交时间越早，MSM 者肛门HPV 感染的比例会越高。从初次性关系开始就存在感染HPV的风险，随着伴侣数量的增加，肛门HPV 阳性率迅速上升。性伴侣的终生数量是肛门HPV 感染最重要的可改变的危险因素［4］。本研究发现，没有固定性伴侣以及不坚持使用安全套的MSM 肛内HPV 的阳性率增加，因此应对MSM 群体加强宣教，提倡固定性伴侣并采取安全措施。此外，最后一次性生活在半年以上的MSM感染HPV的比例下降，这可能与自身免疫清除有关系。本研究还发现，教育程度对HPV 阳性率也有影响，教育程度在本科以下的MSM阳性率更高，可能文化程度较高者对HPV 危害的认知更好，对自身健康更关注，采取措施预防自身感染的主管意愿更强烈。

既往对天津地区的MSM 群体研究着重于MSM群体HIV 的感染情况，本研究主要侧重于天津地区HIV 抗体阴性MSM 人群中HPV 感染情况。本研究遵循严格的纳入标准，通过多种方法招募受试者，有较好代表性。当然，本研究也有一些局限性：①招募的MSM 人群基本上都是天津市区内的居民，天津农村地区的数据少；②自我报告的数据可能存在记忆偏差；③本研究属于横断面研究，我们无法证实HPV感染与危险因素之间的因果关系。

综上所述，天津市HIV 抗体阴性MSM 者肛门HPV 阳性率较高，肛门HPV 感染以高危型别为主。学历低于本科、第一次肛交年龄<18 岁、不坚持使用避孕套和最近半年有肛交史是MSM 者肛门感染任何型别的HPV 的危险因素。天津市HIV 抗体阴性的MSM 者肛门HPV 感染基因型可以被HPV 疫苗预防。因此，MSM 者人群应考虑尽早接种HPV疫苗以降低HPV 感染。针对青少年MSM 者的HPV 疫苗接种计划十分必要。社会应加大宣传有关性传播疾病的知识，通过宣教减少MSM 群体的高危性行为，以减少HPV感染。