放射疗法与顺铂化疗联合应用治疗阴道残端癌10例

黄容，李丹，文庆莲

西南医科大学附属医院肿瘤科，四川泸州 646000

宫颈癌和子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，肿瘤切除术是早期宫颈癌和子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的的首选治疗方法。肿瘤切除术治疗后阴道残端复发的宫颈癌、子宫内膜癌称为阴道残端癌［1］。阴道残端癌的发病率较低，目前临床尚无标准治疗方法［2-5］。阴道残端癌治疗方法是根据患者既往是否行放射疗法（以下简称放疗）、肿瘤复发范围及患者的状态决定［6］。盆腔放射疗法联合或不联合阴道后装近距离放射疗法可能作为初次肿瘤切除术后未进行辅助放疗的孤立阴道残端癌的标准治疗方式之一，但治疗效果不一［7-8］。盆腔外照射调强放射疗法、阴道后装组织间插植近距离放射疗法不受肿瘤是否出现远处转移的限制，临床应用范围较广。调强放疗是目前临床常用的体外照射治疗方式，治疗中剂量分布适形度和均匀度均较好，可提高患者肿瘤控制率，降低肿瘤复发率。治疗过程中调强放疗对于体位固定要求精确，避免防高剂量区因体位移动落入周围危害其他器官。阴道后装组织间插植近距离放疗可根据靶区适形插植，靶区覆盖度较好，但操作难度大，与临床医师的技术和经验涉及较高，在临床应用中具有一定的困难。目前关于阴道残端癌的个体化放疗治疗效果相关报道较少。我们采用放射疗法与顺铂化疗联合应用治疗了10 例阴道残端癌患者，疗效较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 西南医科大学附属医院肿瘤科2018 年8 月—2021 年4 月间收治的阴道残端癌患者10 例，年龄39～70 岁，中位年龄52 岁；均经组织病理检查明确诊断为阴道残端癌，其中宫颈癌复发8例、子宫内膜癌复发2例；病理类型为鳞癌8例，腺癌2 例；分化程度为高分化有1 例，中分化5 例；复发时间在初次手术治疗后的10～58 个月，中位复发时间为术后23 个月，其中复发间隔>12 个月8 例，<12 个月2 例；复发范围为阴道残端6 例，阴道残端及盆腔淋巴1例，全身广泛转移3例。10例患者中2例在肿瘤切除术后行紫杉醇联合顺铂化疗6周期，1例前紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗治疗4周期。本研究经本院伦理委员会批准同意，纳入者或家属签署知情同意书。

1.2 放射疗法与顺铂化疗联合治疗方法 10 例患者采用盆腔外照射调强放射疗法、阴道后装组织间插植近距离放射疗法联合顺铂治疗。①盆腔外照射调强放射疗法：使用Varian 或Precise 直线加速器6MV X 射线进行外照射治疗。肿瘤体积（Gross tu‐mor volume，GTV）指阴道残端复发肿瘤，盆腔淋巴结引流区主要包括髂总、髂内、髂外、闭孔、骶前等区域，大体肿瘤体积、盆腔淋巴结引流区和部分阴道构成了临床靶体积（Clinical target volume，CTV）。CTV处方剂量为45～50 Gy，经25～28 次照射完成。盆腔外照射调强放射疗法治疗后残留病灶位置仅为残端有8 例（残留病灶体积为1.00～6.78 cm3，HRCTV D90 为 21.01～41.74 Gy，膀胱 D2cc 为13.86～24.67 Gy，直肠D2cc 为9.05～22.47 Gy，处方剂量为24～30 Gy，HR-CTV 总EQD2 为75.24～96.79 Gy）；累及膀胱、直肠有1 例（残留病灶体积23.94 cm3，HR-CTV D90 为25.47 Gy，处方剂量为28 Gy，HR-CTV 总EQD2 为89.25 Gy）；累及盆壁、直肠—乙状结肠交界处、膀胱有1例（残留病灶体积为34.44 cm3，HR-CTV D90 为33.55 Gy，处方剂量为30 Gy，HR-CTV 总EQD2 为96.9 Gy）。②阴道后装组织间插植近距离放射疗法治疗：在完成盆腔外照射调强放射疗法后对患者继续进行阴道后装组织间插植均距离放疗，使用精准192Ir 后装治疗系统，处方剂量6～7 Gy/次。插植前需进行灌肠（减少周围正常组织的受照射剂量）和导尿（控制膀胱容积）。采用经阴道或会阴置入插植针，CT 模拟定位机下调整插植针方向与深度，CT 模拟扫描肿瘤部位，将影像资料导入Oncentra系统。按照欧洲放射肿瘤学会近距离放疗学组（The European Society for Radiothera‐py and Oncology，ESTR0）［9］推荐的靶区勾画标准在肿瘤CT 图像上勾画靶区高危CTV（HR-CTV）、中危CTV（IR-CTV）及危及器官（Organ at risk，OAR）。③10 例患者在盆腔外照射调强放射治疗的同时予单药顺铂40 mg／m2化疗，每周一次，平均同步化疗周期数为4周期。

1.3 观察指标及方法 ①疗效观察治疗结束后第3 个月根据RECIST 指南［10］评估患者疗效，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、进展（PD）。测算治疗有效率=（CR 例数+ PR 例数）/总例数×100%。②预后观察随访频率为放疗结束后前2 年每3 个月1 次，以后每半年随访1 次。随访的内容主要包括妇科查体、液基细胞学刷片、盆腔MRI/CT、胸部CT、腹部CT/超声检查。主要采用门诊随访和电话随访，随访率为100%，随访截止时间为2021 年10 月30 日，观察10 例患者无进展生存（progression-free-survival，PFS）时间以及不良反应（放射性膀胱炎、放射性直肠炎），从放化疗开始到疾病进展的第一个事件，计算PFS。无事件或随访失败的患者的最后一次随访时间作为截尾数据。不良反应参照RTOG/EORTC 标准，放疗结束90 天后为晚期不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。计数资料用例表示，生存分析采用Ka‐plan-Meier生存曲线。

2 结果

放疗3 个月后10 例患者中CR 8 例、PD 2 例，治疗有效率80%。随访时间为4～36 个月，中位随访时间为25 个月。截止2021 年10 月，1 例患者出现PD进展，1例患者死亡，其余患者均无病生存中。放疗结束后截止随访时间，1 例患者出现输尿管上段梗阻，予输尿管支架植入术。1 名患者间断性四肢水肿。10 例患者中放射性膀胱炎为Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ级分别为1、1、1 例，Ⅳ级放射性膀胱炎患者初诊时肿瘤已累及膀胱，膀胱穿孔后无法后续治疗，予肾造瘘。放射性直肠炎Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为2、1、1 例，其中Ⅲ级放射性直肠炎患者初诊时肿瘤已累及乙状结肠，反复多次便血输血后症状缓解可，等待肠造瘘期间肿瘤进展阴道大出血死亡。

3 讨论

宫颈癌和子宫内膜癌严重威胁全球女性的健康，2018 年全球宫颈癌的新发病例超过50 万人，且呈年轻化趋势［11］；此外，全球子宫内膜癌的发病率在逐年增加，并且死亡率仍在上升［12］。宫颈癌和子宫内膜癌根治术后病灶复发一直是临床上非常关注的问题。TAARNHØ 等［13］发现ⅠA1∼ⅠB1 期宫颈癌患者经手术治疗后5 年局部复发率约为3%。MALZO‐NI 等［14］报道，Ⅰ期子宫内膜癌术后患者的3 年局部复发率为4.4%。盆腔是宫颈癌、子宫内膜癌常见的复发部位，而残端复发是盆腔复发的一种表现形式，即使比较少见，但因常合并疼痛以及出血，对患者生存质量有较大的影响。单纯阴道残端复发妇科恶性肿瘤无论是手术或放疗后的这部分患者都存在治愈可能。即使伴有远处转移，局部盆腔区域的控制也是改善患者生活质量的重要举措。

AMSBAUGH 等［15］报道，CT 图像引导下的组织间插植放疗对于既往接受过盆腔放疗的复发宫颈癌患者仍具备一定的疗效和安全性，1 年的局部无进展生存率为71.5%，复发病灶大小是衡量疗效的关键预后因素。既往发表的多项数据也报道了后装组织间插植近距离放疗对有盆腔放疗病史的患者的安全性和有效性［16］。2018 FIGO 指南则认为外照射联合近距离放疗可作为宫颈癌和子宫内膜癌既往未行放射治疗术后复发肿瘤患者的挽救治疗方式。在一项纳入125 例Ⅰ～ⅣB 期复发宫颈癌患者接受调强放疗或三维适行放疗的研究［7］中，放疗方式包括外照射、腔内放疗、外照射联合腔内放疗，随访结果显示5 年的局控率、PFS、总生存率（overall survival，OS）分别达63.9%、39.6%、66%，10 年的OS 达51%，并且3 级晚期并发症的发生率为4%，未出现3 级以上的晚期不良反应［7］。KOZAI 等［17］认为放疗对于妇科恶性肿瘤术后局部复发患者来说安全有效。而放疗治疗阴道残端癌疗效的关键在于近距离放疗的方式，常规施源器常难以实现符合要求的靶区剂量分布，而插植放疗可以根据靶区适形插植，获得满意的靶区覆盖，比传统的腔内放疗具有优势［18］，从而实现局部病灶的控制和减少正常组织的损伤。本研究使用的插植方式为徒手组织间插植，CT 引导下徒手腔内联合组织间插植自适应放疗在提高靶区覆盖、剂量适形度和均匀性、保护危及器官方面表现较好，且对肿瘤较大的患者仍有优势［19］。通过对10 例患者临床资料进行分析，我们发现当局部残端病灶体积小于10 cm3且与周围器官边界较清的时候盆腔外照射调强放射疗法联合阴道后装组织间插植近距离放射疗法可达到满意的区域控制率。

目前关于阴道残端癌放疗，更多关注的是单纯盆腔复发患者，伴有远处转移患者的阴道残端癌放疗是否具备价值，尚缺乏证据支持。我们的研究结果显示10 例阴道残端癌患者，无论是否伴有远处转移，均具备较好的疗效，有效率可达到80%。而治疗效果差的2 例患者可能考虑是其肿瘤复发时病灶已累及膀胱、直肠等部位，经放射治疗后复发肿瘤病灶仍难以控制，并且其中1 例患者在后期随访中因肿瘤进展阴道大出血而死亡。另外，有1 例复发时伴有广泛远处转移的患者经过放射治疗后近期疗效达CR，截止随访时间，患者为无病生存，显示出较好的治疗疗效。对于伴有远处转移的阴道残端癌患者来说，如何选择接受放射治疗的优势人群，可能需要更大样本量的研究去探讨影响此类患者放疗疗效的因素。随访时间为4～36 个月，中位随访时间为25 个月，1 例患者进展，1 例患者死亡，其余均无病生存，中位PFS 未达到。与既往相关研究比较，我们的随访时间相对较短，其中伴有盆腔淋巴结复发或伴有广泛远处转移的阴道残端癌患者的远期疗效值得特别关注。患者后期不良反应均能耐受，除1 例局部残端和盆壁受累，放疗前伴膀胱和乙状结肠受侵患者在放疗后半年内发生Ⅳ级放射性膀胱炎、膀胱穿孔和Ⅲ级放射性直肠炎，其余患者均无Ⅲ级及以上的晚期放射损伤，包括1 例广泛远处转移的患者。远期不良反应患者尚可耐受主要考虑与操作者在插植前严格进行灌肠准备和留置导尿有关，既能够减少周围常组织器官的受照射剂量，又能减少膀胱、直肠充盈度对病灶靶区剂量分布的影响，从而降低相关不良反应。因本研究病例数较少，且涉及多病种，虽然疗效较既往相关报道略好，但关于复发病灶放疗剂量如何更好优化，且在复发患者近距离放射治疗中，是否沿用宫颈癌根治性放疗HR-CTV 以及IRCTV 概念进行剂量评估等，仍有待更大的样本量以及多中心的数据来回答。

综上所述，腔外照射调强放射疗法、阴道后装组织间插植近距离放射疗法治疗阴道残端癌效果较好，放疗不良反应发生情况少，不降低复发患者生存质量。