急性心肌炎再认识

姚桐青 刘学波

心肌炎是一种非缺血、炎症性心肌疾病，其病因、临床表现和治疗反应不尽相同。心肌活组织检查(简称活检)是诊断心肌炎的金标准，但可及性较差，临床上很难确定其确切的发生率。越来越多的证据显示新型冠状病毒(SARS-CoV-2)可导致心肌炎症。严格防控与接种疫苗是人类终止新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情进展的有效措施。既往有天花疫苗导致心肌炎的报道，研究疫苗接种是否会诱发心肌炎及其可能的机制，可增强应用疫苗的信心并有助于遏制疫情。本文对心肌炎的新认识作一浅述。

1 心肌炎的常见病因及损伤机制

根据病因可将心肌炎分为感染性、免疫相关性和中毒性心肌炎。致病原(病毒、细菌、真菌、螺旋体等)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、炎症性肠病等)、过敏原(破伤风类毒素、青霉素类等抗生素)、药物和毒物(免疫检查点抑制剂、环磷酰胺和可卡因等)等都可能导致心肌炎。分子生物学技术RT-PCR发现，病毒感染是心肌炎最主要病因，包括肠道病毒、腺病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、人类疱疹病毒6型，以及乙型和丙型肝炎病毒。通过对活检的心肌组织进行组织学和现代免疫组织化学技术检查，可将其分为非特异性、淋巴细胞性、巨细胞性心肌炎或坏死性嗜酸细胞性心肌炎。与自身免疫性疾病相关的巨细胞性心肌炎可仅出现心脏表现或合并自身免疫性疾病的其他临床表现，更需免疫抑制剂联合治疗；嗜酸细胞性心肌炎易出现心肌纤维化及血栓形成；30%～40%的淋巴细胞性心肌炎由病毒所致，预后较前两者更好。

病毒对心肌的直接损伤和免疫介导的组织损伤是心肌损伤的主要机制。病毒侵蚀心肌细胞并复制，被感染细胞裂解释放的病毒导致心肌变性、坏死及功能障碍；单核巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润心肌细胞基质，引起细胞的毒性反应、抗原-抗体反应，以及释放的炎症因子(如IL-1、IL-6、内皮黏附分子和TNF)进一步加剧心肌组织的炎症和水肿程度，并引起全身机体不同程度的病变。病毒产生的细胞免疫反应和体液免疫反应，以及浸润的炎症细胞和组织细胞中瀑布式释放大量细胞因子与炎症介质，导致全身器官组织损伤；此外，细胞因子激活白细胞和血小板形成复合物，最终形成血栓和血管内凝血，并促进白细胞向组织迁移[1-3]。

2 心肌炎的临床评估

心肌炎的临床表现轻重不一，轻症可出现轻微的胸痛、心悸和短暂心电图改变，重症则可表现为恶性心律失常、心源性休克等。暴发性心肌炎作为最严重的临床类型，其主要临床特征为：冬季和春季多发，长期疲劳后更易发病，性别差异不显著；所有年龄均可发病，但年轻人是主要发病人群；起病急骤，病情进展迅速；有严重的心力、循环衰竭(低血压或心源性休克)和恶性心律失常；可伴有多器官功能衰竭，如呼吸衰竭、肝肾功能衰竭等；通常需要机械循环支持和呼吸机辅助治疗。病毒性心肌炎通常由呼吸道或肠道病毒感染引起，以柯萨奇B组病毒RNA病毒最常见，IgM抗体检测有助于早期诊断病毒性心肌炎。心脏MRI作为无创性检查方法，可以评价心脏的结构和功能，以及观察心肌水肿、充血、坏死和纤维化等病理变化，为病理影像学提供证据，其在心肌炎诊断中的受重视程度逐年提高。经皮心肌活检仍是诊断心肌炎的金标准，且有助于发现病原体和研究发病机制，通过元基因组和靶基因测序技术检测活检的心肌组织可以改进病原体的鉴定[1-3]。

3 疫苗相关心肌炎——罕见的发生率及轻症表现

根据生产工艺不同，目前疫苗主要分为：①病毒疫苗，包括减毒或灭活病毒疫苗；②病毒载体疫苗；③mRNA疫苗；④重组蛋白疫苗。国外报道的可能与COVID-19疫苗相关的心肌炎和(或)心包炎，多数在接种Pfizer-BioNTech和Moderna这两种mRNA疫苗第2剂后1～4 d出现，多见于30岁以下男性[4]。其临床特征包括肌钙蛋白和CRP水平升高，心电图显示多导联ST段抬高，心功能轻度异常或正常，联合心脏MRI检查考虑心肌炎。通过鼻咽拭子的RT-PCR检查排除病毒感染，并排除自身免疫性疾病[5]。Witberg等[6]研究以色列大众健康服务机构数据库发现，接种人数的心肌炎和(或)心包炎发生率为2.1/10万，大多为轻症心肌炎。研究[7]显示，以色列标准化发病率与历史数据的预期发病率比值为5.34；第1剂和第2剂之间的总体风险差异仅为1.76/10万；第2次接种疫苗后30 d的发病率与未接种疫苗者比值为2.35。目前，美国CDC建议已发现患有心肌炎或心包炎的人群可继续接种此类疫苗[8]。

虽然已有接种COVID-19 mRNA疫苗后发生心肌炎和(或)心包炎的病例报告或回顾性分析，但研究内容仅限于接种疫苗与疾病发生之间的时间关系和统计学意义，而且疫苗接种后心肌炎与传统意义的心肌炎并无不同之处，故临床很难阐明两者的因果关系。大多数病例的病情较轻，因症状快速改善而未行心肌内膜活检。天花疫苗和破伤风类毒素疫苗免疫后可引起心肌损伤，心肌内膜活检证实嗜酸性粒细胞浸润心肌，嗜酸性粒细胞脱颗粒，可导致直接心肌损伤[9-11]，类似的机制可能作用于COVID-19 mRNA疫苗相关的心肌炎。Muthukumar等[12]报道，在1例52岁男性疫苗相关性心肌炎患者中并未检测到与心肌炎相关的变异基因。与同组其他对照样本相比，该病例具有较高水平的IgM自身抗体(CRK、UNC45B)和IgG自身抗体[IL-10、KCNK5、PARP1、人纽蛋白(VCL)、AKAP5、IFN-γ] ，提示可能与心肌炎的特异性相关；同时，该病例自然杀伤(NK)细胞数量增加，但特异性细胞因子(IL-17等)水平未见升高[12]。NK细胞在病毒性或自身免疫性心肌炎中发挥保护心脏的作用，通过抑制病毒复制和嗜酸性粒细胞浸润改善心肌损伤[13]。IL-17与免疫性心肌炎的发展及其心肌纤维化有关[14]。这可能提示一种独特的疫苗相关免疫表型，具有快速恢复的可能性。然而，尚不清楚观察到的差异是否反映因果病理免疫反应或是心肌炎愈合的伴随反应。Schauer等[15]曾报道2例一级亲属有心肌炎史的患者疫苗后心肌炎；Minocha等[16]报道了1例4个月前有心肌炎病史的青少年患者接种COVID-19 mRNA疫苗后发生心肌炎，并有类似分布的钆增强。疫苗接种后发生急性心肌炎的患者是否应再接受变种增强疫苗接种是仍未解决的临床问题，免疫接种时需考虑风险和受益。疫苗相关的不良反应实属罕见，与COVID-19死亡风险相比微乎其微。

4 心肌炎的治疗进展

心肌炎患者需要注意休息、限制运动并补充营养。轻症或慢性心肌炎抗病毒治疗临床获益的证据不足，然而，有临床研究提示干扰素β-1b可以有效治疗肠道病毒感染。虽然缺乏大规模、多中心的临床研究证据，但大剂量糖皮质激素和丙种球蛋白的免疫调节是治疗暴发性心肌炎的重要手段。尽管欧美指南的推荐建议不完全一致，因病毒侵犯、复制及心肌直接损伤均发生于疾病早期，2017年中国专家共识[3]推荐重症病毒性心肌炎患者应尽早联合抗病毒治疗。奥司他韦与帕拉米韦可抑制流行性感冒病毒的神经氨酸酶；鸟苷酸类似物可干扰病毒DNA的合成；阿昔洛韦对DNA病毒如EB病毒有效；更昔洛韦对巨细胞病毒有效。因大部分心肌炎患者未检测病毒种类，可考虑联合使用抗病毒药物。重症患者应早期、足量使用糖皮质激素，起始剂量为每天静脉滴注200 mg甲泼尼龙，连续3～5 d后根据临床实际情况减量。免疫球蛋白具有抗病毒和抗炎的双重作用，起始剂量为20～40 g，连续3 d后，以10～20 g持续应用5～7 d。合并自身免疫性疾病、巨细胞性心肌炎和心脏结节病的患者可在糖皮质激素基础上联合应用硫唑嘌呤或环孢霉素A等免疫抑制剂。过敏性或中毒性心肌炎应用糖皮质激素更有证据。早期识别、早期治疗、多学科诊疗及循环和呼吸支持是重症心肌炎患者的救治要点。