冠心病经皮冠状动脉介入治疗全面进入功能生理学时代

李晨光 钱菊英

1977年，Andreas Grüntzig教授完成了世界首例经皮冠状动脉腔内成形术，从此冠心病进入PCI时代。冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)是介入治疗的影像基础，其可通过不同角度的二维成像反映冠状动脉病变的狭窄程度，长期以来被作为诊断冠心病的“金标准”。然而，CAG及腔内影像学技术仅能评价病变的解剖学和组织学特点，无法反映心肌缺血的程度，而心肌缺血程度是决定冠心病治疗策略的关键因素，亦是判断冠心病患者预后的重要因素。因此，单纯的解剖影像学评估无法作为是否需要进行介入干预的标准。

1974年，Gould教授等[1]首次提出冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)的概念，用来评估冠状动脉系统储备功能及冠状动脉狭窄对于冠状动脉血流量的影响。1979年，Grüntzig教授等[2]在《新英格兰医学杂志》上提出，通过测量冠状动脉血管压力阶差来指导PCI治疗，但囿于器械的局限，CFR、压力阶差本身受到多重因素的影响，未能在临床广泛应用。随着器械与技术的探索和进步，1993年Pijls等[3]通过流体力学公式推导，将难以获取的存在狭窄病变与无狭窄病变的最大血流量比值，简化成较易测得的最大充血状态下狭窄远端与冠状动脉开口的压力比值，从而将计算血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)需要的最大血流量的测量转化成血管内压力的测定，并使用压力导丝在狗的冠状动脉中得到验证，开启了血管内测压技术在血流动力学评估方面应用的先河。近年来，随着影像学技术、人工智能技术的迅速发展，多种基于FFR的功能学评价指标的出现，以及临床医师对冠状动脉功能生理学的认知愈加深刻，冠心病PCI逐渐全面地进入功能生理学时代。

1 方兴未艾——基于充血状态测压下的FFR评估

1.1 化繁为简——FFR界值指导血运重建治疗 FFR作为评价心外膜冠状动脉狭窄的特异性指标，其数值降低的程度反映了病变本身对于心肌血供的影响程度，以比值为表现形式，不受血管大小、心率、血压及心肌收缩力等血流动力学参数变化的影响，与其他侵入性的腔内影像学技术[如血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)、光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)]更多注重冠状动脉狭窄解剖特性不同的是，FFR对冠状动脉狭窄程度的评价是基于其对所供应心肌血流灌注影响的大小，表现为冠状动脉病变对压力阶差的影响。同时，更应指出的是，FFR不仅被视为一个定性的缺血阈值，其数值更在一定程度上反映了心肌缺血的严重程度。既往的临床研究[4]证实，FFR值与长期随访中临床不良事件发生具有连续和独立的相关性，即FFR值越低，提示心肌缺血负担越重，而血运重建的获益可能更大。

1996年Pijls等[5]在《新英格兰医学杂志》上发表关于FFR的临床研究结果，提出以0.75作为临界值来预测心肌缺血，进而指导血运重建治疗策略的制订。后续的一系列研究针对FFR预测中等程度狭窄病变行血运重建治疗的阈值进行了探索，大多以心肌灌注显像或踏车运动试验、负荷超声心动图作为对照。基于上述研究，为兼顾界值的敏感性和准确性，目前普遍建议将0.75～0.80作为灰区(gray zone)，同时综合考虑将患者的临床症状、病变位置、供血范围及其他临床合并症作为判断行血运重建的依据[6]。

1.2 由简入繁——从临界病变到复杂临床场景应用 早期对于FFR的临床指导价值主要针对于单支、临界病变是否需要行血运重建的相关研究，Pijls等[7]的DEFER研究纳入325例冠状动脉中度狭窄(目测直径狭窄程度>50%)拟行PCI的患者，以0.75作为FFR的界值，通过5年随访证实当FFR值>0.75时，进行延迟血运重建、强化药物治疗是安全的，奠定了FFR在临界病变中的指导价值。

需要指出的是，DEFER研究中大部分为单支病变、临床低危风险患者，基本使用金属裸支架，并不能完全反映冠心病人群的真实状况。Tonino等[8]的FAME研究在此基础上纳入1 005例经CAG定义为冠状动脉多支病变的冠心病(包括不稳定性心绞痛)患者，随机分为造影指导组和FFR指导组，1年的随访结果显示，对于多支病变患者，FFR指导PCI治疗组主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)发生率较单纯造影指导组降低了约30%，同时减少了药物洗脱支架(DES)的使用。更为重要的是，FAME研究可能改变了传统的单纯依赖冠状动脉造影下多支血管病变的定义及完全血运重建的概念，使临床医师对冠状动脉多支病变的治疗策略有了新认识，减少了PCI所致急性、亚急性支架内血栓形成及迟发支架内再狭窄的发生风险。

伴随PCI技术的进步及器械的发展，弥漫或串联等连续性病变在PCI中的占比迅速增高。然而，如何在连续性病变中确定罪犯病变，避免过长过多的支架植入是关键。由于在同一血管中存在连续病变的情况下，不同节段的狭窄病变引起的血流动力学会存在相互作用，故简单地通过比较各处的狭窄程度来判断罪犯病变并不合理。基于最大充血状态下的实时压力导丝回撤技术可利用压力梯度来反映不同病变对血流动力学的影响，进而判定罪犯病变。mini-FOCUS研究[9]中，在FFR值<0.80的患者中利用FFR回撤来定位并干预压差最大的病变，共延迟干预61%的病变，在近两年的随访中无与延迟干预病变相关的不良事件发生，提示在未来的介入治疗中，利用功能生理学评估来精准指导弥漫性病变的血运重建值得期待。

在进行CAG的冠心病患者中，有3%～5%的患者存在严重的左主干病变(直径狭窄程度≥50%)，并可能合并多支病变，且药物治疗的临床结局往往较差。由于左主干供应心肌的面积较大，长度相对较短，位置连接主动脉口部，且远端合并分叉，故通过造影评估左主干病变常存在较大的偏差，尤其是狭窄程度的评估。因此，CAG预测冠状动脉血流受限程度，并由此预测血运重建潜在益处的准确度有限。Lindstaedt等[10]报道，即使对于有经验的术者，预测中等狭窄程度病变的准确度(以FFR为金标准)也不超过50%；在同一研究中，由4位术者评估患者的左主干病变程度，评估结果一致的患者数仅有1/3。而目前IVUS指导左主干血运重建治疗中最小管腔面积(minimal lumer area，MLA)的cut-off值则来自于FFR设定的阈值[11-12]。因此，左主干病变的治疗策略需要在进行严格的功能生理学评估后制订，但在测定左主干FFR时，需要排除前降支或者回旋支近端病变的影响。

分叉病变介入治疗中，主支支架植入术后受累分支是否需要行补救性处理尚存争议。有研究[13]结果提示，利用FFR评估分支受累后缺血程度可显著减少边支支架的植入，且长期随访并未见终点事件发生增加。因此，基于功能生理学评估的分叉病变优化介入治疗策略是潜在的发展方向。

1.3 从稳定性冠心病到ACS的评估 早期关于FFR的探索主要基于稳定性冠心病。ACS往往伴随非永久性微血管功能障碍和临床多种因素影响，罪犯血管的FFR测定可能会低估冠状动脉狭窄程度；因此，不推荐在罪犯血管中利用FFR指导血运重建策略的制订。然而，在现实世界中，AMI患者常合并多支病变且多为临界病变，故在ACS患者中利用FFR指导非罪犯病变的介入治疗是近期研究的热点。两项大型随机对照试验(DANAMI-3-PRIMULTI和COMPARE-ACUTE)研究对比了AMI期间，仅处理罪犯病变与处理罪犯病变+FFR指导下非梗死相关病变两种治疗策略的临床预后，结果显示，FFR指导的完全血运重建可显著减少MACE发生，提示利用FFR对心肌梗死急性期的非罪犯病变进行血运重建指导和风险分层是安全、有效的[14-15]。

1.4 从术前决策到术后评估 近年来，FFR在血运重建后的预测意义不断被关注，术后FFR值和支架节段残余压力梯度是研究的焦点[16]。相关研究结果表明，PCI后的FFR值与再次血运重建呈负相关，提示FFR值可反映血运重建对患者缺血程度的改善情况，以及可评价血运重建的效果。早期裸支架时代的研究[17]提出，术后FFR的界值为0.90。然而，随者PCI适应证范围的扩大及复杂病变的增加，不同研究中术后FFR的界值亦不同，目前更倾向于利用一个动态连续的评价方式来评估PCI的手术效果及临床预后，即术后FFR值越高，提示残余缺血程度越低，临床预后越佳[18]。近期Collison等[19]公布的TARGET FFR研究结果显示，利用功能生理学指导的增量优化策略(PIOS)可有效降低FFR值≤0.80患者PCI后的残余比例。

1.5 坚实的循证医学依据 2016年中国《冠状动脉血流储备分数临床应用专家共识》提出：对于稳定性缺血性心脏病患者，FFR可用于CAG下血管临界病变(直径狭窄程度为30%～70%)或直径狭窄程度<90%的无心肌缺血证据病变的功能生理学评价，亦可用于ACS非罪犯血管病变、急性ST段抬高型心肌梗死发病6 d后的罪犯血管、非ST段抬高型ACS罪犯血管不明确的患者病变功能生理学评价，以指导治疗决策的制订[6]。

2018年欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲心胸外科学会(EACTS)的血运重建指南[20]认为，无心肌缺血证据下，FFR是单支或者多支病变中40%～90%狭窄病变的标准功能生理学诊断手段，并将其作为推荐类别为Ⅰ，证据水平为A的技术。2021年美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)和美国心血管造影与介入协会(SCAI)携手推出的血运重建指南[21]认为，有心绞痛或等同心绞痛症状的患者，在病史记录无心肌缺血的情况下，对造影有40%～69%的中度狭窄病变，FFR应被作为推荐类别为Ⅰ，证据水平为A的技术来指导对应的PCI。

2 如日方升——基于计算的冠状动脉功能生理学

随着FFR指导价值在临床研究中证据的积累，目前国内外多项有关冠状动脉血运重建的指南推荐使用基于以FFR为代表的心肌缺血评估的功能生理学指标来指导血运重建策略的制订。然而，无论在发达国家还是发展中国家，FFR在PCI中的使用率普遍低下[22]。指南与现实操作间存在较大的差距，产生差距的原因包括卫生经济政策及技术被接受度、普及度等。究其技术本身，包括器械成本、使用便利度、耗时，以及在诱发最大充血状态时使用药物的不良反应、禁忌证等。

针对部分患者对于腺苷等药物存在禁忌，基于流体力学(CFD)计算的非充血性压力比值(non-hyperemic pressure ratio，NHPR)被提出。而近年来随着影像学技术、人工智能技术的快速发展，基于CAG或腔内影像技术(IVUS、OCT)或冠状动脉CTA的模拟FFR应需而生，并得以迅速发展；以上两大类技术在临床中可弥补经典FFR测定的缺陷。

2.1 NHPR 相较于FFR，NHPR不需要给予腺苷等充血诱导药物，而是基于在静息状态下的心动周期过程中寻找微循环阻力相对恒定的较低时相，此时冠状动脉压力与血流接近线性相关，可通过测量压力的变化来反映冠状动脉狭窄对血流的影响，进而在冠状动脉阻力恒定状态下对病变下游心肌血流量进行定量评估。NHPR目前主要分为以瞬时无波形比值(iFR)为代表的舒张期指数，以及以静息全周期比值(resting full-cycle ratio，RFR)为代表的全心动周期指数。不同技术所基于的计算方法和定义不尽相同，但基于IRIS-FFR注册研究的对比分析结果显示，不同指数与iFR吻合度较为一致，可在临床上弥补FFR的部分不足，有利于治疗策略的制订。

2.2 基于造影的FFR 基于造影的FFR是近年来功能生理学领域的研究焦点，通过CAG血管三维重建与血流动力学分析，利用造影剂的充盈速度转换得到模拟的最大充血的血流状态，并结合血管壁的形态变化计算冠状动脉病变段压力下降数值，进而得到模拟的FFR值。相比经典的FFR测定，基于造影的FFR评估病变对于血流的影响更省时、更便捷，同时节省了压力导丝的成本。而在既往，基于造影的FFR与经典FFR对比的研究[23-26]结果显示，两者一致性为85%～93%。Xu等[27]公布的FAVOR Ⅲ China研究结果显示，与造影指导的PCI相比，定量血流分数(QFR)指导的PCI可显著改善患者1年临床终点，再次验证了基于FFR指导的FAME系列研究的结果，证明了功能生理学指导的重要价值，提示所有的功能生理学评价手段间可相互补充，而非相互排斥。而QFR等新的基于造影的功能生理学评价技术由于不需要压力导丝，不需要诱导充血状态药物，可谓是更经济、更安全地指导PCI治疗的功能生理学评价方法。

2.3 基于腔内影像学技术(IVUS/OCT)的FFR 基于腔内影像学技术(IVUS/OCT)的功能生理学评估,FFR已被证实在心肌缺血评估中具有重要价值，然而，冠心病的病理生理机制受斑块等多种因素的影响。Kedhi等[28]的COMIBINE OCT-FFR研究提示，即使在FFR评估后缺乏缺血性事件证据的糖尿病患者中，经OCT检查明确合并存在薄纤维帽脂质斑块(thin-cap fibro-atheroma，TCFA)的相关患者临床结局仍很差；同时，18个月的随访结果显示，与不存在TCFA的患者相比，存在TCFA高危斑块的患者靶病变相关MACE和心肌梗死的发生明显增加。而同期的研究[29]提示，对有血流无受限的冠状动脉易损斑块患者行PCI治疗，可显著增大其远期随访的MLA，且有可能降低远期MACE的发生风险。上述研究提示，对冠心病患者行PCI时，在评估血流是否受限的同时应兼顾斑块稳定性。因此，腔内影像学技术与FFR的综合评估似乎更为全面。

近年来，基于腔内影像学技术(IVUS、OCT)三维重建的血流动力学参数计算得到模拟FFR数值的探索逐渐成为热点，小样本量的验证研究提示，基于IVUS、OCT的模拟FFR与基于压力导丝的FFR吻合度均>90%[30-31]，有望在未来进行腔内影像学技术检查的同时获得良好的功能生理学评估。

2.4 基于冠状动脉CT造影的FFR(CT-FFR) CT-FFR是介入导管室的“看门人”，计算CFD的发展使得从常规冠状动脉CT造影中获得FFR成为现实，CT-FFR是基于常规冠状动脉CT造影图像，通过CT影像提取重构冠状动脉树，结合病变(斑块大小、分布及血管狭窄程度)、左室心肌质量、血压等综合参数，配合CFD数值计算分析，实现对冠状动脉狭窄病变处的FFR无创评价，且不需要腺苷等药物的充血诱导。Nakazato等[32]的DeFACTO研究和Nørgaard等[33]的NXT研究均证实了CT-FFR的准确性。CT-FFR可有效降低非必要CAG的患者比例，减轻了卫生经济负担[32-33]。与基于造影和腔内影像学技术的FFR不同，CT-FFR评估在导管室外进行，且可有效地筛选出有必要行血运重建的患者。

3 展 望

技术的发展将在极大程度上改变传统的冠心病PCI诊疗的策略与方案，基于多种模式的功能生理学评估有望在患者、血管及病变层面上进行精准评估，而结合腔内影像技术与分子影像技术对病变分布、斑块的性质及稳定性的评价，将在功能生理学基础上进一步优化PCI手术策略。如何在多模态技术平台基础上实现卫生经济学与精准诊疗的平衡，是未来冠心病诊疗发展和探讨的最终方向。