稳定型冠心病经皮冠状动脉介入术获益之争

魏 盟

稳定型冠心病能否从PCI中获益一直存在争议。2007年《新英格兰医学杂志》上发表的COURAGE研究[1]结果表明，PCI不能减少心血管死亡和心肌梗死的发生，不能改善患者的长期预后，目前该观点占据主流。为此，在美国行PCI治疗的稳定型冠心病患者数量明显减少。

1 回顾历史

2017年Al-Lamee等[2]的ORBITA研究结果在美国经导管心血管治疗学大会(TCT)上发布，再一次将PCI治疗稳定型冠心病推至争议的风口浪尖。该研究是迄今第1项针对稳定性心绞痛PCI采用假手术方法进行的研究，200例研究对象均为稳定性心绞痛患者，至少有1支主要冠状动脉狭窄程度>70%，且平板运动试验阳性。所有患者先给予6周充分的药物及生活干预治疗后，随机分为PCI组(105例)和最佳药物治疗组(95例)，均接受冠状动脉造影检查及血流储备分数(FFR)测定，患者均不知晓自己是否行PCI。研究的主要终点是比较两组患者术后第6周时运动至出现明显心肌缺血的时间(即运动时间)，结果显示，PCI组和最佳药物治疗组的运动时间分别为28.4、11.8 s，PCI组运动时间仅增加了16.6 s，两组间差异无统计学意义(P=0.2)；两组间次级终点如生活质量、心绞痛改善的程度或每周发生次数的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。该研究结果表明，相对于药物治疗，PCI治疗稳定性心绞痛仅有安慰剂效应。一时间要求对稳定型冠心病患者行PCI的推荐应该降级的呼声四起。

2020年另一项更大规模的ISCHEMIA研究[3]结果发表，该研究入选了与COURAGE研究人群类似的5 179例患者，随机分为药物治疗组(2 591例)和血运重建组[2 588例，其中35.8%接受冠状动脉旁路移植术(CABG)]；近5年的随访结果显示，药物治疗组、血运重建组主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、复苏成功的心搏骤停、因不稳定性心绞痛或心力衰竭住院的复合事件终点)发生率分别为13.3%、15.5%，两组间的差异无统计学意义(校正HR=0.93，95%CI为0.80～1.08，P=0.34)。药物治疗组在随访1～2年间的主要终点事件发生率较低，血运重建组在随访3～5年间的主要终点事件发生率较低。ISCHEMIA研究似乎证实了稳定型冠心病行PCI治疗无获益的事实。

2 拨云见日

ORBITA研究关于PCI具有安慰剂效应的结论显然不能成立。首先，ORBITA研究入选的研究对象均为病情很轻的单支病变患者，其结果不可能在缺血范围大的严重冠心病患者中重复。其次，药物治疗组中有25%的患者FFR正常，其中4例患者因测定FFR发生冠状动脉夹层形成而交叉到PCI组，产生了有利于药物治疗组的偏差。更重要的是平板运动试验是一个变异度大、受干扰因素多、易受到安慰剂效应影响的方法。2018年，Al-Lamee等[4]报道了ORBITA研究基于FFR/瞬时无波形比率(iFR)分析的结果，室壁运动异常的改善与FFR/iFR值相关，FFR/iFR值越小提示改善越明显；该结果印证了FAME2研究的结果，即FFR才能准确反映心肌缺血的存在，而非运动试验。ORBITA研究再分析的结果显示，PCI组室壁运动异常的改善显著优于药物治疗组(多增加了1.07个节段，95%CI为0.70～1.44，P=0.000 1)，无心绞痛的患者比例显著高于药物治疗组(49.5%比31.5%，95%CI为1.32～4.72，P=0.006)。进一步分析结果显示，运动时间的延长与否与FFR/iFR值无相关性；表明ORBITA研究结论中的安慰剂效应并非来自PCI，而是来自运动试验。

尽管COURAGE研究和ISCHEMIA研究在研究对象纳入标准方面存在不足，以及随访期间药物治疗组有部分患者交叉到PCI组，但这两项研究的结果为稳定型冠心病的治疗指明了方向。充分的药物治疗是稳定型冠心病治疗的基石，多数患者仅药物治疗即可改善其长期预后，故不加选择地行PCI是错误的。然而，这两项研究并未阐明血运重建是否不能获益。COURAGE核素亚组研究[5]结果显示，心肌缺血范围>10%的患者能从PCI中获益(降低死亡率)，且缺血范围越大获益越大。De Bruyne等[6]报道的FAME2研究2年随访结果显示，有明显心肌缺血的患者才能从PCI中获益，PCI组死亡、心肌梗死、再次血运重建的发生率均显著低于药物治疗组(HR=0.32，95%CI为0.19～0.53，P<0.001)；随访至第5年时，上述差距继续增大。随访的5年间PCI组心肌梗死的发生率低于药物治疗组，差异接近有统计学意义(HR=0.66，95%CI为0.43～1.00，P=0.05)[7]。Zimmermann等[8]将FFR指导稳定型冠心病行PCI的研究进行了meta分析(包括FAME2、DANAMI-PRIMULTI、COMPARE-ACUTE研究，共2 400例患者)，结果显示，与单纯药物治疗相比，FFR指导的PCI后患者死亡率(HR=0.76,95%CI为0.59～0.99，P=0.04)、心肌梗死发生率均显著降低(HR=0.70，95%CI为0.51～0.97，P<0.05)。上述结果进一步表明，有心肌缺血的患者可从PCI中获益，进而降低心肌梗死和心血管死亡的发生风险。Reynold等[9]和Stone等[10]两个团队分别对ISCHEMIA研究进行再分析，观察不同的病变程度、不同的血运重建方法对预后的影响。上述研究结果显示，病变越严重，血运重建获益越大；如血运重建纠正了所有心肌缺血，其结果更是明显优于单纯药物治疗，心肌梗死或心血管死亡发生率均显著降低。Reynold等[9]的研究结果显示，冠状动脉病变严重[3支病变、包括前降支(LAD)的双支病变]的患者，PCI后随访第4年时，心肌梗死或心血管死亡发生率降低了35.2%，与药物治疗组间的绝对差值为6.3%。2021年5月17日，Stone[10]在美国心脏病大会(ACC)上报道的ISCHEMIA研究再分析结果引起轰动。该研究基于ISCHEMIA研究人群，比较经药物治疗后行PCI获完全血运重建[包括解剖上完全血运重建(ACR)和功能上完全血运重建(FCR)]与不完全血运重建(ICR)组间心血管获益的差异，再分别与单纯药物治疗组比较。研究[11]结果显示，ACR组和FCR组的主要心血管事件(MACE)发生率(分别为9.3%和10.3%)均较ICR组(13.8%)显著降低(HR分别为0.61、0.71，95%CI为0.45～0.82、0.54～0.95，P值均<0.05)，但3组间全因死亡率的差异无统计学意义，ACR组主要终点事件发生率下降幅度显著大于FCR组(4.5%比3.7%)；完全血运重建组PCI的疗效显著优于单纯药物治疗组，ACR组的主要终点事件发生率、次要终点发生率、心血管死亡率分别较单纯药物治疗组降低了3.6%(95%CI为-6.9%～-0.7%)、3.0%(95%CI为-6.5%～-0.1%)、2.2%(95%CI为-4.5%～-0.5%)；两组间患者总死亡率的差异无统计学意义，FCR组仅心血管死亡率较单纯药物治疗组降低了1.6%。该研究结果提示，对于稳定型冠心病患者，在药物治疗的基础上再做到完全血运重建，其疗效明显优于单纯药物治疗。然而，有专家提出上述亚组分析未达到统计学分析的效力，且将血运重建最好的结果与单纯药物治疗相比并不合适，故认为ISCHEMIA研究再分析结果并无价值。血运重建的目的是尽可能地纠正有临床意义的严重心肌缺血，如不能纠正所有有临床意义的心肌缺血，则不能得到从血运重建获得改善预后的结果，鉴于此，为什么还行PCI？ISCHEMIA研究再分析的结果指明了今后的方向，即要将血运重建做得最好(PCI亦然)。

Bangalore和Navarese分别于2020年和2021年在Circulation、EuropeanHeartJournal上发表了PCI联合药物治疗与单纯药物治疗对比的meta分析。Bangalore等[11]分析了14个稳定型冠心病的随机对照研究，共纳入14 887例患者，平均随访4.5年；分析的内容包括心肌梗死、自然发生的心肌梗死、心力衰竭、卒中、不稳定性心绞痛、无心绞痛的发生率；结果显示，PCI组与药物治疗组相比，PCI相关的心肌梗死发生率(RR=2.48，95%CI为1.86～3.31)增高，自然发生的心肌梗死发生率(RR=0.76，95%CI为0.67～0.85)显著降低，这种降低主要得益于支架的使用；两组间心力衰竭发生率(RR=1.03，95%CI为0.71～1.49)和卒中发生率(RR=1.26，95%CI为0.98～1.62)的差异均无统计学意义(P值均>0.05)；PCI联合药物治疗组不稳定性心绞痛(RR=0.64，95%CI为0.45～0.92)、无心绞痛(RR=1.10，95%CI为1.05～1.15)发生率均显著低于单纯药物治疗组(P值均<0.05)，上述结果亦得益于支架的使用。Navarese分析了25个稳定型冠心病的随机对照研究，共纳入19 806例患者，平均随访5.7年，与Bangalore等[11]的meta分析相比，该研究还纳入了慢性闭塞性病变(CTO)、CABG、ACS稳定后的患者与药物治疗进行对比的研究，该文不仅对25项研究进行了总体的分析，还分别在剔除了上述特殊患者的研究后再进行分析，以排除这些研究纳入所产生的作用而影响结果的判断；分析的内容包括总死亡率、自然发生的心肌梗死发生率、心血管死亡率和卒中发生率；结果显示，PCI联合药物治疗组与单纯药物治疗组间患者总死亡率(RR=0.94，95%CI为0.87～1.01)和卒中发生率(RR=1.18，95%CI为0.86～1.60)的差异均无统计学意义(P值分别为0.11、0.30)；PCI联合药物治疗组自然发生的心肌梗死发生率显著低于单纯药物治疗组(RR=0.74，95%CI为0.64～0.86，P<0.01)，在剔除CTO、血运重建组中CABG比率>30%、ACS稳定期后的研究之后，结果仍相似；PCI联合药物治疗组心血管死亡率显著低于单纯药物治疗组(RR=0.79，95%CI为0.67～0.93，P<0.01)，同样，在剔除CTO、血运重建组中CABG比率>30%、ACS稳定期后的研究之后，结果也相似。随着随访时间的延长，心血管死亡率持续下降，每4年可降低19%(RR=0.81，95%CI为0.69～0.96，P=0.008)。Navarese等[12]的meta分析认为，稳定型冠心病患者都应获得再血管化的机会，可减少心肌梗死、心血管死亡的发生；PCI与药物的协同作用可改善稳定型冠心病的预后。Navarese等的研究在欧洲PCI大会上引起了激烈的讨论。反对者认为这是个大杂烩式的分析研究，各个研究年代不同，观察终点不一致，治疗方法不一致，药物治疗也不是目前最合适的，比如未使用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂。此外，meta分析的研究终点并非既往研究设置的主要终点或次要终点，如自然发生的心肌梗死。然而，必须注意到，尽管有关稳定型冠心病用PCI或药物治疗的对比研究已过去了十余年，各自的治疗方法发生了很多变化，但这些研究的结果均相似，即PCI治疗的效果并不优于药物治疗，说明完全可以将这些研究一并分析。事实上，Navarese等的统计分析也表明了所纳入研究之间的异质性并不大。meta分析的主要目的是通过增加样本量，挖掘有意义的数据，指出新的研究方向，或找出潜在的真相；Navarese等的meta分析寻找到了潜在的真相。

3 精益求精

综上所述，PCI改善稳定型冠心病患者的预后取决于病例的选择、有效的血运重建，以及足够长的时间(目前的研究显示需5年以上)。

首先要选择合适的病例，COURAGE研究和ISCHEMIA研究结果均显示，心肌缺血面积足够大(>10%～20%)时，血运重建才有意义。选择稳定型冠心病的高危患者，在欧洲心脏病学会(ESC)2019年慢性冠状动脉综合征指南中有明确的界定[13]。然而，按照缺血面积或冠状动脉病变程度来判定患者的危险程度及其与预后改善之间的关系尚存争论，依据解剖结构来判定危险分层与预后改善之间的关系似乎更明确[9]。其原因可能为前者还包括微循环障碍引起的缺血，而后者是血运重建可纠正的缺血面积。选择合适的病例后，再评估哪种血运重建方法对患者获益最大。

其次，评估PCI安全性、完全血运重建(ACR或FCR)的成功率以判断PCI的效果。按照ISCHEMIA定义的ACR为对血管直径(SYNTAX研究)为1.5 mm，病变狭窄程度>50%的血管再血管化；FCR为血管直径>2 mm，无创或有创方法可见病变冠状动脉供血区明显缺血，依据检查方法不同病变狭窄程度由>50%升至>70%。上述血运重建的血管条件难以行PCI，2 mm的血管行PCI的效果通常欠佳，应由外科医师处理。随着PCI技术的不断进步，心血管介入科医师可将PCI做得精益求精。已有研究结果表明，FFR、血管内超声、光学相干断层成像指导PCI可获得更好的结果。

最后，充分的药物治疗最为重要，可使PCI创建的血管通畅得以长期保持。ISCHEMIA研究结果显示，PCI联合药物在早期随访阶段的MACE发生率高于单纯药物组，但随时间延长，MACE发生率逐渐下降；表明了在充分药物治疗的基础上，血管长期保持通畅的益处。

4 总 结

治疗稳定型冠心病的方法各具优势，应根据患者的情况选择最佳的治疗方法。药物治疗是基石，联合血运重建(包括PCI)的效益相加，选择合适的病例，使用最合适的药物，行最好的PCI治疗。