心肌梗死后心脏重构的机制和防治策略

张瑞岩

随着再灌注治疗的广泛应用，AMI患者急性期死亡率明显降低，然而心肌梗死后心力衰竭(heart failure，HF)的发生率仍持续升高。此类患者HF的发生源于一种复杂的分子和细胞转化过程，称为“心室重构”。心室重构的概念由Tennant和Wiggers首先提出，内容包括心室扩张、瘢痕形成和左心室整体形状的几何变化(即椭圆形至类球形)，部分由神经激素通路驱动[1]。逆转或抑制心室重构，尤其是左心室重构对改善心肌梗死患者的预后，提高其生存质量具有重要意义。本文拟从心肌梗死后心脏重构发生的病理生理学机制、减轻或逆转心脏重构的措施等方面进行探讨。

1 心脏重构的机制

1.1 早期细胞变化 最早的心脏重构开始于AMI导致的心肌损伤和坏死，梗死和非梗死区心肌都会发生进行性改变。早期变化可见于急性心肌损伤后的数小时至数天内。心肌坏死导致包括巨噬细胞和其他抗原呈递细胞[2]在内的炎症细胞在AMI发生后的约3～4 d逐步浸润于坏死区域。这些炎症细胞浸润导致胶原骨架被破坏，致使梗死区域心肌局部变薄和扩张[3]。在此期间，成纤维细胞迁移至心肌损伤部位，并开始沉积新的胶原基质，导致梗死后即刻形成瘢痕。

1.2 晚期细胞变化 在AMI发生后的数周至数月内，存活的心肌可发生一系列变化。原则上非梗死心肌的负荷增加，心肌细胞可发生偏心性肥大，进一步导致左心室腔扩张[4-5]。这些过程最初是代偿性的，旨在应对因心肌梗死及由此产生的非顺应性瘢痕导致的心输出量减少。随着时间的推移，这些变化增加了左心室尺寸，导致心室室壁应力增加和心室腔进一步扩张，致使左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)和左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)增加，前负荷依赖性心肌需氧量增加，并可能最终促进缺血风险区域扩大[6]。心室腔进行性扩张会进一步影响血流动力学的稳定性，包括可能形成缺血性和功能性二尖瓣返流[7]。由于心室壁变薄，左心室前负荷增加而无法产生足够的心肌收缩力，LVESV增加，并导致左心室射血分数(LVEF)降低。上述病理生理变化是缺血驱动的扩张型心肌病发生的主要原因。

1.3 细胞外基质(extracellular matrix，ECM)变化 ECM围绕心肌细胞，形成维持左心室几何形状的细胞支架。在ECM内，除胶原蛋白、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和细胞表面黏附分子外，细胞组分(如成纤维细胞)之间亦产生复杂的相互作用。在心脏重构过程中，MMP及其抑制剂——金属蛋白酶的组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)均发挥重要作用。被结扎冠状动脉的AMI模型动物的胶原酶和MMP水平在模型建立后的第2天急剧上升，至第7天达到峰值；同时，TIMP的表达水平也急剧上升，在第2天便达到峰值[8]。在一项小型AMI后匹配患者年龄的临床对照试验中，研究者观察到了与上述动物实验相似的变化结果[9]。MMP和TIMP的表达由大量的转录因子和酶进行调节，其涉及NF-κB、非受体酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)通路；这些通路的调节可能受到神经激素激活的影响，主要为RAAS的激活；血管紧张素Ⅱ激活转录因子可促进Ⅰ型胶原的产生，并激活可能引起细胞肥大的抗凋亡因子[10]。因此，心室重构是在神经激素的影响和调控下，由心室细胞变化和ECM转化之间复杂的相互作用所引发的。

1.4 神经内分泌调节 神经激素是调控心脏重构的关键途径，被作为研究预防心脏重构和促进逆重构的药理学靶点。与左心室重构有关的心脏调节激素系统包括交感神经系统(SNS)和RAAS等[11]。近年来，利尿钠肽(natriuretic peptide，NP)系统的激活在AMI后心室重构中的重要作用颇受关注，如NP能控制血压和血容量。研究[12]发现，B型利尿钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)能发挥强大的抗心肌肥大与抗心肌纤维化效应。BNP升高可拮抗被激活的SNS及RAAS的活性；而AMI后心功能越差，BNP水平则越高[13]。

SNS的激活可诱发β-肾上腺素能效应，旨在增加机体心率和每搏输出量。虽然这些措施在急性失代偿状态下具有代偿性，但持续性的SNS激活可对左心室造成有害影响。在转基因小鼠模型中，β1受体的过度表达最初增加心输出量，但持续表达则导致左心室肥大和HF的发生[14]。持续的SNS激活可损害兴奋-收缩耦联机制[15]，并强化凋亡途径[16]。缓慢释放的儿茶酚胺可抑制心功能，促进心脏纤维化，并诱导氧化损伤[17]。最终，SNS的持续激活促进RAAS激活。

RAAS对于促进心脏重构也至关重要。研究[18]显示，行冠状动脉结扎的大鼠发生心肌梗死后的5 d，其左心室非梗死部分的血管紧张素原水平显著升高。RAAS对心脏重构的影响可能主要源于血管紧张素Ⅱ表达水平的增高。在大鼠模型中，血管紧张素Ⅱ持续输注可导致实验动物血管周围和间质区域的胶原含量增加[19]。同时，血管紧张素Ⅱ对心肌细胞也具有直接的细胞毒作用，加速细胞凋亡和促进细胞肥大。有趣的是，目前已有研究发现，心脏重构的产生和加速主要源于血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT-1R)的结合及其相互作用。例如，循环中血小板的AT-1R的密度增加可导致机体发生长期、不良的心室重构[20]。而与血管紧张素Ⅱ 2型受体(AT-2R)结合的血管紧张素Ⅱ则被认为具有反向调节作用，其可保护心脏，故可以作为潜在的治疗心室重构的靶标[21]。

2 心脏重构的防治策略

预防、减缓或逆转心室重构以降低HF 与死亡的发生风险是心肌梗死后的主要治疗目标。干预措施主要包括，危险因素预防、早期血运重建及择期行相关梗死血管开通和药物治疗，以及基于器械的辅助治疗等。

2.1 溶栓和血运重建 早期血运重建已被证明可改善AMI后患者结局。早期血运重建也可能是限制梗死面积和进行性左心室功能障碍的基础手段。关于早期溶栓的研究[22]结果表明，早期(症状发作后<4 h)溶栓治疗干预减轻了左心室室壁运动异常的程度。一项根据经胸超声心动图检查结果评估患者AMI后6个月心室容积变化的随机临床研究[23]结果显示，与未接受链激酶治疗的患者相比，接受链激酶治疗的患者尽管射血分数无显著变化，但出现了较小的LVESV和LVEDV。PCI后血流分级

2.2 药物治疗

2.2.1 ACEI和ARB 如前所述，RAAS尤其是血管紧张素Ⅱ，与促进心脏重构通路的调节密切相关。AMI后人群应用ACEI或ARB治疗，可显示出明显的生存获益。关于溶栓治疗患者的早期研究[24-25]显示，ACEI的早期应用与AMI后患者短期死亡率的降低显著相关，这种获益可持续至疾病后12个月。SAVE研究[26]发现，与未用药组相比，应用卡托普利治疗的AMI患者死亡率和发病率大幅降低。在AMI发生后的2～8 d给予ACEI(雷米普利)治疗也可得到类似的治疗效果，且在AMI后30 d患者全因死亡率即显著降低[27]。

这些药物降低死亡率的作用可能得益于其阻止左心室重构。临床研究[28]结果显示，与未接受治疗的患者相比，AMI发生后给予卡托普利治疗可缩小患者LVEDV，降低左心室充盈压，并提高其运动能力。超声心动图亚组研究[29]显示，卡托普利组的LVEDV和LVESV均显著小于安慰剂组。

ARB给药对改善AMI患者临床结局与ACEI治疗相似。由5 770例患者参与的OPTIMMAL临床试验[30]比较了AMI患者应用卡托普利(50 mg，每日3次)与应用氯沙坦(50 mg，每日1次)的疗效；结果提示，卡托普利组的临床结局具有更优趋势，但两组间全因死亡率的差异无统计学意义。由超过14 000例AMI患者参与的VALIANT试验[31]则发现，针对AMI发生后10 d内的患者，应用缬沙坦或卡托普利治疗，中位治疗时间为24.7个月，两者疗效的差异无统计学意义。

通过对较大型的死亡率研究的再次分析，以了解ARB对左心室重构的影响。VALIANT临床试验的超声心动图亚组研究[32]结果显示，单用缬沙坦或卡托普利，或两者联用，均可提高AMI患者疾病发生后20个月的射血分数值，缩短心肌梗死节段长度。在Val-HeFT试验中，无论病因(缺血性或非缺血性)如何，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受缬沙坦治疗的患者在所有时间点上舒张期左心室内径缩小、LVEF降低的情况显著改善。而且，基线舒张期具有最大左心室内径和最低射血分数的患者可得到最大获益[33]。

总体而言，ACEI和ARB在AMI后人群中的疗效确切，可显著降低相关患者死亡率；并且，与安慰剂相比，具有减缓心脏重构的积极作用。

2.2.2 β-受体阻滞剂 假设交感神经张力过高是通过调节转录和(或)翻译并激活其他激素通路(包括RAAS)导致心脏重构的主要驱动因素，β-受体阻滞剂则被证实可提高HF患者生存率[34-35]。CAPRICORN临床研究[36]结果显示，在已知左心室功能不全的AMI后人群中，与安慰剂相比，应用卡维地洛治疗可使患者全因死亡率相对发生风险降低23%，且在校正了ACEI治疗因素后，该有益作用仍存在。该临床试验的后续研究[37]结果显示，与对照组相比，接受卡维地洛治疗的患者心脏重构得到显著减缓；AMI后6个月，入组接受治疗的患者LVESV增幅较小，LVEF显著增加。对于非卧床的HF患者，卡维地洛治疗对LVEF的改善呈剂量依赖性[38]。多项研究结果均显示，AMI后的患者应用β阻滞剂治疗可有效改善其临床结局，并显著改变HF患者心脏的几何形状。虽然，诸多药物的疗效难以根据经验评价，但患者生存结局的改善可能部分得益于左心室重构的减缓。

2.2.3 醛固酮受体拮抗剂(MRA) MRA被认为是调节ECM的中心分子，特别是在胶原沉积到心肌的过程中。在EPHESUS临床试验中，学者研究了应用MRA治疗对AMI后人群生存率的影响；结果显示，在射血分数降低且伴有HF症状和(或)体征或糖尿病的AMI后患者中，使用MRA(依普利酮)治疗可使全因死亡率降低15%。同样，在接受ACEI或ARB和β受体阻滞剂等背景治疗的基础上，也观察到了MRA治疗的获益[39]。

关于应用MRA治疗左心室重构的研究证据比较有限。在一项纳入60%病因为缺血性心脏病的慢性HF患者的临床试验中，与安慰剂组相比，使用依普利酮治疗并未显著提高患者疾病发生36周时的LVESV或LVEDV指数，但显著减少了患者胶原转换的发生。值得注意的是，EPHESUS临床试验中的一项随访研究[40]结果显示，较高的Ⅰ型胶原端肽水平与患者全因死亡率、心血管死亡率或HF住院复合终点发生率的增高显著相关；而依普利酮治疗组患者Ⅰ型和Ⅲ型前胶原前肽水平始终较低，表明MRA有效抑制了AMI后的胶原转换。

2.2.4 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotension receptor-enkephalinase inhibitor，ARNI) 沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)是全球首个ARNI 类药物。有研究[41-43]证实，在射血分数保留的心力衰竭(EFrHF )患者中，沙库巴曲缬沙坦治疗不仅能够降低N端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、提高LVEF，而且在改善心脏结构和功能，以及逆转心室重构方面均显著优于ACEI和ARB类药物。PROVE-HF的研究[43]证实，沙库巴曲缬沙坦治疗可显著提高LVEF，降低LVEDV指数、LVESV指数、左心房容积指数(LAVi)、舒张早期二尖瓣血流速度峰值与舒张早期二尖瓣环运动速度峰值之比(E/e’)，以及左心室质量指数(LVMi)，且这些作用可持续至治疗后的12个月。EVALUATE-HF的研究[42]结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可显著提高LVEDV指数、LVESV指数和LAVi、二尖瓣E/e’，增加生物标志物NT-proBNP、生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、超敏肌钙蛋白T(hsTnT)、尿环磷酸鸟苷/肌酐(cGMP/Cr)的表达。亦有研究[44]证实，沙库巴曲缬沙坦能通过减少EFrHF患者非持续性室性心动过速与室性期前收缩发生风险，从而缓解心脏电重构。

2.3 器械辅助治疗 相关研究[45-46]已证实，对于存在重度HF、射血分数降低和心室不同步心电图检查结果的患者，实施心脏再同步化治疗(CRT)可提高患者生存率，减少HF事件的发生，并减轻症状及改善患者生活质量。涉及CRT临床试验[47]的亚组分析发现，应用CRT治疗与患者LVESV指数的提高显著相关。应用CRT后LVESV和左心房容积改善呈中位值以上的患者的死亡率和住院率均显著降低[48]。同样，应用CRT 1年时LVESV降低幅度≥25%的患者，其室性心律失常的发生风险可降至最低。基于当前适应证，高达30%～35%的患者可能对CRT无应答[49]，故联合应用多种超声心动图的不同参数，对于选择可能对CRT产生最大有益反应的患者有所帮助。但是，CRT并非对所有缺血性心肌病患者均有益。总体而言，CRT已被证明为逆转心室重构的有力工具，在CRT敏感者中也表现出较低的临床事件发生风险。尽管如此，如何选择最佳患者仍然是临床医师面临的一项难题。

2.4 其他治疗 基于细胞层面的治疗技术可能是治疗心肌梗死后HF的一种新兴治疗方法。虽然目前针对该技术的应用仍存在诸多争议[50-51]，但这类与材料学及组织工程学相结合的疗法，可能在未来的AMI后心肌病的治疗中发挥重要作用。

3 总结与展望

总之，AMI后左心室重构已得到充分研究，机制涉及细胞组分、信号分子、ECM及神经激素调节，左心室重构通常与较差的临床结局相关。多种治疗靶点可抑制心脏重构并促进重构逆转，包括早期血运重建、神经激素拮抗剂应用等，应针对患者病情选择最佳药物治疗方案或选择合适的患者进行CRT等。目前，有诸多研究就AMI后人群的诊治行进一步探究，这可在现有治疗基础上为相关人群提供额外获益。