益生菌治疗过敏性疾病机制及应用的研究进展

刘夏 侯彬彬

1大连医科大学（辽宁大连 116044）；2大连医科大学附属第二医院（辽宁大连 116044）

过敏性疾病是指湿疹、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘等人体接触特定过敏原引起的生理功能障碍和（或）组织细胞损伤的病理免疫反应。近年来，世界范围内过敏性疾病的发病率逐年上升，已成为影响人类生活质量的常见病。传统的预防方法主要有：远离过敏原、加强运动、提高免疫力、接种疫苗。急性发作时，主要使用抗过敏药物，如糖皮质激素、抗组胺药和肥大细胞膜稳定剂。但长期使用抗过敏药物往往会出现不良反应，如嗜睡、代谢紊乱、胃酸分泌过多等，尤其是婴幼儿和孕妇。目前已有大量研究表明，肠道菌群和过敏性疾病的发生有相关性，益生菌的使用可能会改变肠道菌群的组成，进而调节免疫系统的反应性。益生菌具有价格低廉、副作用少、可减轻传统抗过敏药副作用等独特优势。目前益生菌治疗过敏性疾病的具体作用机制仍不明确，且其作用效果也会因众多混杂因素发生变化，如：卫生环境、遗传因素、合用药物、给药时机等。因此，本文在此综述益生菌对过敏性疾病的作用机制的研究进展并总结相关微生态制剂的临床应用情况，最后对益生菌防治过敏性疾病的前景进行展望。

1 益生菌、肠道菌群和过敏性疾病的关系

研究表明，肠道菌群与过敏性疾病的发生有明确的联系。中国东北地区的一项人群研究招募了52 个有6 个月以下湿疹或健康婴儿的家庭，根据微生物群的扩增者序列进行了分析。结果表明，健康婴儿粪便的特征菌是双歧杆菌，湿疹婴儿粪便的特征菌是类杆菌［1］。国内的一项病例对照研究［2］也显示，肠道微生物群多样性的减少与2 ～3 岁儿童湿疹相关，0.5 ～3 岁湿疹组的双歧杆菌丰度也呈现下降状态，说明肠道微生物群的活动和儿童早期湿疹存在联系。

我国另一项研究［3］通过采集粪便标本进行16S rDNA 测序来分析肠道菌群，进而探讨双歧杆菌TMC3115 干预对婴儿牛奶过敏和肠道菌群的影响，结果显示，干预组双歧杆菌、乳杆菌、螺旋杆菌和拟杆菌门占主要比例，厚壁菌门最多，补充双歧杆菌增加益生菌的比例，降低了病原菌的比例。说明双歧杆菌TMC3115 通过调节肠道微生物群可以减轻婴儿牛奶过敏，这是一种预防婴儿牛奶过敏的潜在方法。此外，国外的一项针对小鼠的动物实验［4］证实，双歧杆菌IM55、植物乳杆菌IM76可显著抑制卵白蛋白诱导过敏性鼻炎下肠道升高的变形菌群，拟杆菌门和放线菌群含量升高。

上述研究说明，过敏性疾病患者的肠道菌群有独特的分布、丰度，如典型的双歧-拟杆菌倒置分布现象，可以通过口服益生菌对这种失衡、不稳定的肠道微生态进行纠正。

2 益生菌对过敏性疾病的作用机制

2.1 纠正Th1/Th2 平衡 在过敏性疾病的发生机制中，Th1/Th2 细胞失衡在过敏性炎症的发生中起着重要的作用，一直以来受到广泛关注。鼠李糖乳杆菌HN001 有利于调节Th1 和Th2 细胞因子产生，从而减轻患儿的过敏反应［5-6］。双歧杆菌酪酸梭菌二联剂也可以调节腹型过敏性紫癜患儿的免疫紊乱状态，抑制过度活化的Th2，使其逐渐趋于正常的免疫稳态［7］。螺旋乳杆菌LH2171 在动物试验中可显著抑制IL-4 和IL-13 的产生，诱导Th1-偏转，抑制Th2 的反应［8］。口服植物乳杆菌CJLP133和CJLP243 可通过增强Th1 型免疫反应，恢复Th1/Th2 平衡，从而减轻桦树花粉诱导的小鼠变应性鼻炎症状［9］。鼠李糖乳杆菌可降低肺和脾Th2 细胞因子IL-4 和IL-13 的产生［10］。对益生菌制剂NVP-1703 的临床研究显示，第4 周NVP-1703 组和安慰剂组之间的IL-10/IL-4 和IL-10/IL-13 的比值存在差异，患者的过敏症状也显著减轻［11］。综上，动物实验和临床实验均可证明，口服益生菌可对抗Th1/Th2 细胞失衡状态，抑制Th2 的过度激活，减轻过敏症状，其中鼠李糖乳杆菌活性强，衰减速度慢，作用时间长，效果较明显。

2.2 促进Treg 活化 过敏反应的发生除与Th2 的相对过度激活有关以外，也与可抑制过敏反应发生的Treg 的相对缺乏有关。近年研究［12］显示，益生菌具备改善这种相对缺乏状况的能力，如乳酸菌GG 可为肠道相关淋巴组织和Treg 细胞分化提供信号，诱导肠道屏障成熟，从而降低过敏反应的发生率。韩国的一项研究［4］检测长双歧杆菌IM55和植物乳杆菌IM76 对小鼠过敏性鼻炎的影响。结果表明，益生菌混合物治疗可显著减轻小鼠症状，降低血液IgE 水平，抑制肺和结肠组织中IL-5的表达，诱导Th细胞向Treg细胞分化。国内研究证据支持，鼻炎患者补充普氏杆菌可降低IL-4、IL-5、IL-13 和免疫球蛋白G1 水平，提高Treg 比例，可减轻病理改变［13］。螺旋乳杆菌SBT2171（LH2171）可改善对尘螨过敏患者的症状，一项动物实验［8］也表明，LH2171 可抑制花粉刺激小鼠幼稚脾细胞IL-4和IL-13的产生，同时增强IFN-γ和IL-10的产生。综上，益生菌，如双歧杆菌、螺旋乳杆菌，以及普氏杆菌等，都可诱导Th 细胞向Treg 细胞分化，甚至抑制Th 细胞向Th2 细胞分化，从而减轻呼吸道系统的过敏症状。

2.3 抑制嗜酸性粒细胞产生 过敏性疾病引发的另一改变是血清IgE 和嗜酸粒细胞的水平升高。近期的一些实验也对益生菌对嗜酸粒细胞的抑制作用进行了研究。韩国的一项随机对照研究［14］评估了干酪化鼠李糖乳杆菌IDCC3201 对特应性皮炎儿童的治疗效果，结果显示，中度特应性皮炎患儿口服IDCC3201 有治疗效果，其作用与嗜酸细胞阳离子蛋白和IL-31 的减少部分相关。一项对于变应性鼻炎的临床试验［15］表明，与安慰剂组相比，螺旋乳杆菌SBT2171（LH2171）组的鼻液和血液中的嗜酸性粒细胞计数显著降低。韩国在对益生菌NVP-1703（长双歧杆菌和植物乳杆菌混合制剂）治疗成人过敏性鼻炎效果的一项临床研究中发现，NVP-1703 组和安慰剂组之间的特异性IgE 水平和血清IL-10 水平有显著差异［11］。国内亦有证据支持，鼻炎患者补充普氏杆菌可抑制嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞，从而对鼻炎起到治疗效果［13］。我国长春的一项临床试验研究益生菌缓解儿童牛奶过敏的机制与效果，结果显示，双歧杆菌TMC3115 补充剂可降低血清IgE 水平并提高IgG2水平［3］。有趣的是，国外一项动物实验发现，口服LH2171 可显著减轻呼吸道过敏症状，但IgE 产生并未减少，说明这种作用可能是通过调节局部免疫反应来介导的［8］。由此可见，益生菌能在过敏性疾病中不同程度地降低嗜酸粒细胞的水平，进而抑制过敏性疾病的发展，缓解过敏症状。

2.4 其他机制 由于过敏性疾病的复杂性，事实上益生菌的抗过敏机制并不止于上述三点，如我国的一项研究［10］显示，鼠李糖乳杆菌除诱导Treg以外，还可通过扩增肠系膜CD103+树突状细胞来改善过敏性气道炎症，并且其机制可能与通过调节MLNCD103+树突状细胞产生维甲酸促进肠道启动的Treg 的肺迁移增加有关。不仅树突状细胞会在益生菌的诱导下发生扩增，巨噬细胞的表型能力也会发生变化：意大利的一项体外实验［16］利用Transwell 体系，验证混合益生菌制剂（鼠李糖乳杆菌、乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌）的抗炎作用。结果显示，益生菌制剂可显著增加抗炎细胞因子IL-10 的产生，并能减少主要促炎细胞因子IL-1β和IL-6 的分泌，首次证明益生菌具有促进巨噬细胞M2 表型的能力。此外，国内亦有证据支持，鼻炎患者补充普氏杆菌可阻断巨噬细胞的流入，从而减轻病变［13］。

除对于免疫细胞及相关细胞因子水平变化的研究之外，以短链脂肪酸（SCFA）为代表的代谢产物也一度是益生菌制剂作用机制的研究热点，近年，我国的研究发现普氏粪杆菌可通过丰富绒毛梭杆菌使碳水化合物和脂质代谢途径正常化，可能与SCFA 的产生有关，说明粪杆菌部分通过调节肠道菌群和SCFA 的产生发挥抗哮喘作用，提示其作为预防过敏性哮喘的益生菌制剂的潜力［13］。

肠道微生态和皮肤微生态也存在某些关联，益生菌也可能通过这种关联改善皮肤的过敏症状。银屑病是免疫介导的全身炎症性皮肤病，近年研究［17］表明，益生菌可能以肠-皮轴为切入点，改善皮肤状况。皮肤细菌的相对比例不同，角质杆菌和棒状杆菌占主要放线菌群的大多数。研究［18］表明，角质杆菌已经在肠道中定植。皮肤作为一种物理屏障，为抵御病原微生物的入侵提供了主要的防御手段。常驻细菌通过占据适合居住的关键数量的地点来阻止致病性或非常驻细菌的传播［19］。故上述效应的机制可能为：肠道失衡平衡导致T 细胞激活，同时破坏免疫抑制细胞因子和负责维持耐受的Treg 细胞。皮肤微生态共生菌一方面通过占位效应，阻碍致病菌在皮肤定植；另一方面调节免疫系统，使得过敏反应不易发生或不太剧烈。

3 益生菌在过敏性疾病治疗中的应用

对于过敏性疾病的治疗，乳杆菌、双歧杆菌、酪酸梭菌、屎肠球菌等益生菌已经投入临床应用。近年来有众多的随机双盲对照研究对它们的疗效和安全性进行了评估。

3.1 婴幼儿 研究表明生命早期补充益生菌有助于肠道免疫系统的成熟。国内的一项临床研究［3］对牛奶过敏的婴儿进行双歧杆菌干预并评估其效果，发现应用益生菌6 个月后，婴儿的过敏评分下降，过敏反应和结局得到改善。国外的一项中心随机安慰剂对照试验中［20］，对两岁前每日补充鼠李糖乳杆菌HN001 的婴儿进行随访至其11 岁，观察其过敏性疾病的复发率，结果显示HN001 可显著避免湿疹复发，说明两岁前每日补充鼠李糖乳杆菌HN001，对过敏性疾病的治疗效果可延续到10 岁。王子健［21］将双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌两联活菌胶囊（商品名：纽曼思益生菌胶囊）或益生菌冻干粉（商品名：益盟宝益生菌冻干粉）与糖皮质激素和抗组胺药联用以观察其对6 个月～2 岁幼儿过敏性疾病的治疗效果，结果显示益生菌制剂可大大降低湿疹、荨麻疹、皮炎等过敏性疾病的复发率，其治疗效果也可有效提高。波兰的一项多中心随机对照试验研究了由鼠李糖乳杆菌ŁOCK0900、鼠李糖乳杆菌ŁOCK0908 和干酪乳杆菌ŁOCK0918 组成的益生菌制剂对2 岁以下特应性皮炎和牛奶过敏儿童是否有效，结果显示，使用益生菌制剂后患儿的SCORAD 指数明显改善，说明该混合制剂对过敏症状的减轻效果明显［22］。综上所述，益生菌制剂结合传统抗过敏药总体上可以提高婴幼儿过敏性疾病的治疗效果，多种商品化益生菌制剂也投入临床广泛应用，由于应用益生菌干预阶段早，其效果相对明显，保护作用也更加持久，避免复发效果好，但也要注意联用策略的控制，如对于婴幼儿的联用是否需要调整剂量配比，此外，对于婴幼儿群体的研究，其安全性相对较低，故近年来相关研究较为有限，仍有待未来的探究。

3.2 学龄前期至青春期患儿 对于学龄前期至青春期患儿过敏性疾病的防治，益生菌制剂的引入效果明确，我国近年对此的随机对照研究较为充分。王光猛等［23］对双歧三联活菌联合西替利嗪治疗2 ～12 岁小儿湿疹进行临床试验，发现三联活菌可明显改善患儿肠道菌群，调节CD4+、CD8+水平，减少复发，且安全性高，值得临床进一步推广。王艳等［24］观察双歧杆菌四联活菌与孟鲁司特钠联合应用治疗2 ～12 岁小儿过敏性紫癜，实验组60 例，对照组61 例，实验组紫癜、腹痛、关节肿痛症状得到改善，复发率明显下降，治疗效果好，安全性高。郑丽娟等［7］对常乐康（酪酸梭菌、双歧杆菌活菌混合菌粉）进行临床试验发现口服常乐康辅助治疗3 ～12 岁腹型过敏性紫癜可降低患儿出院3 个月、6 个月的复发率，患儿免疫球蛋白水平下降，过度活化的Th2 得到纠正。意大利的一项临床实验［25］研究了一种益生菌混合制剂（含动物双歧杆菌、乳酸杆菌BB12、屎肠球菌L3）预防性治疗6 ～17 岁过敏性鼻炎患儿，干预组150 例，安慰剂组100 例。发现干预组患者在接受益生菌治疗后，过敏症状显著减轻，传统的抗组胺药和皮质类固醇的用量也有所减少。综上所述，益生菌制剂可以作为学龄前期至青春期患儿过敏性疾病的辅助治疗手段，其预防效果比较理想，同时也可减少联用的其他药物的用量，一定程度上减轻药物带来的副作用。未来针对该年龄段人群的研究或成主要趋势，因为此年龄段跨度大，一方面可纳入病例广泛，另一方面随访时间较为充分，有利于对复发率的研究，且安全性较婴幼儿高，也适合研究联用策略及益生菌本身与联用药物各自的效果所在，有利于进一步揭示益生菌作用机制。

3.3 孕产妇 研究表明，孕妇补充益生菌既可有效地预防新生儿的过敏性疾病，又可降低自身过敏易感性。有研究［26］发现，母体肠道微生物群及其代谢产物可以促进微生物模式识别受体的表达，调节胸腺和骨髓免疫功能，故出生时，母源细菌可以此加速新生儿从以Th2 为主的免疫表型转换为以Th1 和Th17 为主的免疫表型的过渡，有利于免疫机制的成熟，从而降低儿童患过敏性疾病和哮喘的风险。我国一项随机对照临床试验［6］对哺乳期妇女补充鼠李糖乳杆菌，比较婴儿的免疫指标，结果显示实验组婴儿嗜酸粒细胞、IgE 水平降低，2 岁以内婴儿湿疹累积发病率降低。一项随机对照实验［27］对妊娠后期孕妇使用罗伊氏乳杆菌预防过敏的效果进行评估，检测孕妇外周血发现，罗伊氏乳杆菌对Treg 细胞有免疫调节作用，这种免疫调节作用起到预防孕妇过敏的同时也减轻了母体对胎儿的排斥反应，有利于胎儿的成长。Meta 分析［28］也得出结论，在妊娠期和哺乳期间持续向特应性皮炎高危人群补充益生菌可有效降低儿童特应性皮炎的发病率，其中多菌株混合比单个菌株效果更好，对于给药时间，产前补充乳杆菌双歧杆菌混合剂可有效降低3 岁以内婴幼儿湿疹发病率，相比之下产后服用效果不明显［29］。综上所述，过敏易感孕妇补充益生菌既可降低自身与新生儿过敏发病率，也有利于胎儿成长；哺乳期妇女补充益生菌也可有效降低幼儿早期过敏性疾病发病率。故孕期补充益生菌对过敏性疾病的预防意义重大且深远，对母亲和胎儿都能起到有效的预防作用，甚至一定程度上降低孕早期免疫排斥事件的发生率。未来对于此类人群的研究或许不如对青少年、成人的研究样本量大，但现存的研究结论已经显示出益生菌对于易感孕妇的有效性。

3.4 成人 益生菌对于成年人过敏性疾病治疗亦有效果。我国的一项研究［30］探究了复合益生菌（双歧杆菌TMC3115、嗜酸乳杆菌La28、植物乳杆菌LP45）缓解过敏患者（鼻炎、皮炎、结膜炎、哮喘）症状的效果，受试者应用复合益生菌6 个月，定期评估患者症状和用药频率，结果显示，经益生菌干预后，大多数疾病缓解率在85%以上，过敏性哮喘的缓解率为76.7%，干预期间用药频率降低，故复合益生菌干预可降低上述过敏性疾病的严重程度，改善生活质量。日本一项针对成人过敏性鼻炎的随机双盲对照研究［15］表明，与安慰剂组相比，螺旋乳酸杆菌LH2171 组的变应性鼻炎的严重程度显著改善，此外，LH2171 组的鼻塞程度也明显低于安慰剂组。韩国在对益生菌制剂NVP-1703（长双歧杆菌和植物乳杆菌混合制剂）治疗成人过敏性鼻炎效果的一项临床研究中发现［11］，第1 周、第3 周和安慰剂组之间，NVP-1703 组的总鼻部症状评分较基线变化显著，第4 周鼻炎控制评估试验评分显示NVP-1703 组和安慰剂组之间有显著性差异，故NVP-1703 可作为反复发作的过敏性鼻炎的治疗选择之一。上述结论证明益生菌对成人过敏症状有缓解作用，已经成为成年人过敏性疾病的辅助治疗手段。成年人群体受试者基数大，所患不同系统过敏性疾病的分布也很广泛，同时对于试验安全性的限制没有婴幼儿、孕产妇群体严重，故未来不同科室针对同一制剂进行治疗效果的联合研究或成趋势。

4 对未来过敏性疾病管理的展望

益生菌抗过敏的机制，近年来主流研究热点尚未明显移动，研究已经证实肠道微生态和过敏性疾病的相关性以及益生菌对免疫系统的调节作用；益生菌减轻症状、预防和降低复发率的效果也比较明显；可减少传统抗过敏药的用量，提高疗效、减少副作用的作用已得到有力证实，更多的相关微生态制剂成功开发，投入应用，也减轻了患者的痛苦。益生菌作为治疗以及预防过敏的手段，其效果也易受各种因素的干扰甚至掩盖，需要进一步探索联用策略，如对于婴幼儿的联用调整剂量配比的原则，婴幼儿及孕产妇群体的应用指征的设立及安全性的保证，青少年及成年人如何尽可能延长益生菌的保护时限等，未来或呈现针对不同人群设计不同研究侧重点的试验计划的研究趋势，从而将益生菌的临床应用推上新一个台阶。益生菌在保护人们的健康中发挥着越来越重要的作用，不仅在治疗和预防过敏性疾病，而且在癌症、糖尿病、孤独症、冠心病等疾病的治疗中发挥着重要作用。然而，这只是在医学领域应用中的冰山一角，其在医疗中的作用仍需要不断研究。