非酒精性脂肪性肝病的新兴靶向治疗药物研究进展

牛春燕 石永强 陈跃

南京市溧水区人民医院消化内科（南京 211200）

非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）目前影响全球多达20 亿人［1］。NAFLD与代谢、肝脏、心血管和肿瘤有关，为医疗保健系统和社会带来了巨大的临床和经济负担。迄今为止，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局（FDA）均未批准任何药物用于NAFLD。近年来基于代谢、炎症或纤维化、激素的NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的经典治疗靶点主要包括靶向核激素受体的小分子和靶向细胞表面受体的大分子（肽和蛋白质）逐渐引起关注。本文旨在回顾有关该疾病主要药理学靶点的最新数据，总结新研究药物和目前已上市药物的临床证据和最新进展。

1 胆汁酸代谢调节剂

NAFLD 患者的胆汁酸信号传导和代谢以及胆汁酸（BA）稳态被破坏。核受体（NRs）控制涉及BA 代谢、炎症、细胞增殖和组织修复（包括纤维化）的广谱基因，包括FXR 及激动剂、PPAR 和甲状腺激素受体（THR）激动剂、成纤维细胞生长因子（FGF）19/21 及其类似物等正在成为治疗代谢紊乱和肝纤维化的极具潜力的关键治疗靶点［2-4］。奥贝胆酸（OCA）是一种选择性FXR 激动剂，参与多个靶基因、细胞色素和酶的多种途径，调节脂质和葡萄糖代谢，减少肝纤维化和炎症，用于治疗NASH。正在临床前期研究中的其他FXR 激动剂包 括MET409、Tropifexor（LJN452）、cilofexor（GS-9674）、vonafexor（EYP001）和TERN-101［5］。选择性PPARα 激动剂培马贝特可能对NASH 有作用，双重PPARα/γ 激动剂Saroglitazar（Lipaglyn®）在印度被批准用于治疗T2DM 和硬化前NASH；三联PPAR α/γ/δ 激动剂组lanifibranor（IVA337）显示降低硬化前期、高活动性NASH 患者的肝酶水平和活动性纤维化评分［6］，评估lanifibranor 在NAFLD和T2DM以及NASH引起的晚期纤维化中的疗效的试验正在进行中（NCT03459079、NCT04849728）。肝脏选择性和THR-β 选择性激动剂（瑞美替罗和VK2809）显示出降低肝脏脂肪和抗纤维化作用。拟甲状腺药物ASC-41、ALG-055099 和TERN-501可能具有更好的选择性和药代动力学特征。FGF家族显示出了显著临床疗效，具有机制优势。FGF19 类似物Aldafermin（NGM282）可能对NASH消退具有潜在作用。当前的FGF21 类似物包括efruxifermin（AKR-001）、BIO89-100、NN9500、BFKB8488A、MK-3655、pegbelfermin（BMS-986036）、AKR-001（efruxifermin）和GLP-1-Fc-FGF21 D1。

2 脂肪生成抑制剂

乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）是一种多亚基酶复合物，可催化乙酰辅酶A（CoA）的不可逆羧化生成丙二酰辅酶A，经过一系列生化过程生成甘油三酯（TAG）。ACC、脂肪酸合酶（FASN）、硬脂酰辅酶A 去饱和酶1（SCD1）和甘油二酯酰基转移酶（DGAT）催化脂肪从头生成的限速步骤，可能是治疗NAFLD 的潜在靶点［7］，这些靶点的抑制剂（Ervogastat、ION224、PF-07202954、VK1430、SNP-610 和SNP-630）正在研究中。ω-3 多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）会导致参与肝糖酵解和从头脂肪生成的关键酶的转录抑制，如ACC、FASN 和L-丙酮酸激酶［8］，相关制剂有Epeleuton、Icosabutate（NST-4016）等［9］。

3 纤维生成抑制剂

3.1 巨噬细胞趋化因子 巨噬细胞是各类肝损伤及NASH 的重要参与者。双重CCR2/CCR5 趋化因子受体拮抗剂Cenicriviroc（CVC）能够阻断巨噬细胞和HSC 上的CCR2/5，目前被开发为NASH 和其他适应证的抗炎/抗纤维化治疗［10］。

3.2 半乳糖凝集素（Galectin）拮抗剂 半乳凝素在纤维发生、细胞免疫和炎症反应、细胞周期调节、细胞凋亡、再生和肿瘤发生中发挥多种重要作用［11］。Galectin-1/3 是HSC 增殖、迁移和活化，以及随后的肝炎、纤维化、肝硬化和HCC 进展的关键调节因子，并上调某些促纤维化细胞因子如白细胞介素（IL）33 的表达。GM-CT-01 和belapectin（GRMD-02）对Galectin-1/3 具有高亲和力，可促进门静脉炎症、HCB、肝纤维化和肝硬化的消退，并降低门静脉压力；GB1211 是一种口服小分子选择性Galectin-3 拮抗剂，在临床前纤维化模型中显示有效。

3.3 Toll 样受体4（TLR4）拮抗剂 TLR4 激活导致NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶和干扰素调节因子介导途径的激活，以及随后的炎症细胞因子和干扰素的产生。TLR4刺激HSC 的粘附分子表达和趋化因子分泌，从而诱导Kupffer 细胞迁移和肝外单核细胞募集到肝脏中。TLR4 还下调Bambi 蛋白（一种内源性TGFβ 受体抑制剂）的HSC 表达，从而驱动促纤维化TGFβ 信号传导。此外，TLR4 可以抑制miR-29 的表达并增加HSC 中纤连蛋白的产生，进一步增强HSC 的活化和迁移。临床2 期RCT 正在研究JKB-122 是否可以改善NASH 引起的肝纤维化。eritoran（一种合成的细菌脂质类似物）可显著降低肝损伤小鼠的ALT 水平、小叶炎症、肝内中性粒细胞浸润和肝纤维化［12］。

3.4 赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）抑制剂 LOXL2通过胶原交联促进纤维化，NASH 患者LOXL2 血清水平升高与更晚期的纤维化和门静脉高压的严重程度相关。Simtuzumab 是首批LOXL2 靶向抑制候选药物之一，2b 期试验显示对肝纤维化和/或NASH 相关代偿性肝硬化有效。其他显示有效的药物包括PXS-5153A（一种双重LOXL2/LOXL3 抑制剂）、PXS-5382A 及GB2064［13］。

3.5 Autotaxin（ATX）抑制剂 ATX 是一种糖蛋白酶，可将膜衍生的溶血磷脂转化为溶血磷脂酸（LPA）。反过来，LPA 作为一种多模式信号分子并引起细胞骨架重塑，改变细胞增殖和迁移，并促进纤维化和炎症反应。吲哚衍生物PAT-505对autotaxin/LPA 信号传导的非竞争性抑制而显著改善NASH 小鼠肝纤维化。小分子ATX 抑制剂TJC0265 和TJC0316 为前体，目前正在进行优化和初步体内研究［14］。

4 葡萄糖代谢调节剂

4.1 线粒体丙酮酸载体（MPC）抑制剂 吡格列酮和其他噻唑烷二酮与MPC 相互作用可抑制丙酮酸被转运到线粒体基质中。Azemiglitazone（MSDK-0602K）可降低NASH/纤维化患者的肝酶水平，具有较好安全性。PXL065 是吡格列酮的氘稳定R异构体，副作用较PPARγ 激动剂小［15］，目前正在2 期RCT（NCT04321343）评估中。

4.2 肠促胰岛素类似物 主要包括胰高血糖素样肽1（GLP1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。肝脏GLP1R 可刺激FA β-氧化，抑制促纤维化信号通路，并通过间接降低CRP、促炎细胞因子和趋化因子的产生来发挥抗炎作用［16］。semaglutide 是唯一一种正在开发用于治疗非糖尿病患者NASH 的GLP1R 激动剂［17］。其他具有抗纤维化前景的同类药物有：艾塞那肽、利西拉肽、利拉鲁肽［18］和度拉鲁肽。显示对NASH 有效且在临床前期试验研究中的GIP 激动剂/类似物有Tirzepatide（LY3298176，一种合成的可注射双GLP1/GIP 肽激动剂）、Oxyntomodulin、Cotadutide（MEDI0382）、Efinopegdutide（HM12525A，MK-6024）、pemvidutide（ALT-801）、danuglipron（PF-06882961）、BI 456906 和HM14320。新型三重GLP1R/GCGR/GIPR 激动剂HM15211 可显著减少小鼠的肝脏脂肪变性、纤维化和炎症［19］。新型融合蛋白GLP-1-Fc-FGF21 D1 改善T2DM 和肥胖的小鼠肝功能、血清和肝脏脂质谱，并可降低体重和NAS 评分［20］。DPP4 抑制剂西格列汀、维格列汀、沙格列汀、omarigliptin 和特力列汀显示可改善NAFLD 的某些标志物，依格列汀、阿格列汀［21］、曲格列汀、吉格列汀和利格列汀在动物实验中显示有效，有待于临床研究验证。最新证据表明，钠/葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）2/1 抑制剂可抑制瘦素、升高脂联素水平，抑制HSC 活化和纤维化，防止Kupffer 细胞的激活和相关的炎症过程［22-23］。FXR 与抗糖尿病药物（如GLP-1 RA、SGLT2 抑制剂）或抗炎药物（如CVC）联合使用正在被探索应用于NASH 的治疗［24］。双重GLP-1/胰高血糖素受体或GLP-1/GIP 激动剂、三联剂应用于NASH 有望提高靶器官的功效，同时减轻副作用［25］。

5 其他潜在的靶向开发药物

5.1 益生菌 NAFLD 的发病机制与肠道细菌过度生长以及拟杆菌门和厚壁菌门之间的失衡密切相关，从而导致肠道衍生代谢物和内毒素产生［26］。益生菌可改善胰岛素敏感性、降低肝内脂肪含量并挽救受损的肝功能，具有抗脂肪变、抗炎和抗纤维化特性，总体改善NAFLD 的临床结果［27］。

5.2 间充质干细胞 HepaStem®是一种同种异体干细胞产品，包含人类成人肝源性祖细胞，从健康供体获得的HepaStem®细胞有望调节炎症反应并抑制HSC 活化，从而减少肝纤维化［28］。

5.3 假性脂肪酸 Bempedoic 在美国和欧盟被批准作为单一疗法和与依折麦布的固定剂量组合用于治疗高胆固醇血症，可显著降低高脂饮食诱导NASH 小鼠的肝酶水平、肝脏TAG 积累、促炎和促纤维化基因表达。Gemcabene（PD-72953）可下调NASH/HCC 小鼠促炎、脂肪生成和促纤维化标志物表达［29］。

5.4 替沙莫林 Tesamorelin（TH9507）是一种生长激素（GH）释放激素类似物，与天然GH 相比，可通过增加内源性GH 水平来刺激脂肪分解，降低肝脏脂肪含量［30］。

5.5 小檗碱熊去氧胆酸盐 Berberine ursodeoxycholate（BUDCA，HTD1801）是异喹啉生物碱小檗碱和熊去氧胆酸（UDCA）的离子盐。小檗碱可显著改善NAFLD 的肝功能、血脂谱和血糖水平。正在开发用于T2DM 合并NASH 患者的2 期RCT 中。

5.6 硝唑尼特 Nitazoxanide（Alinia®）是一种有效的AMPK 激活剂和HSC 激活抑制剂。硝唑尼特（100 mg/kg/d）可减轻小鼠血脂异常、肝脂肪变性、纤维化、炎症和HCB，与泛PPAR 激动剂elafibranor有协同作用［31］。

5.7 吡非尼酮（Esbriet®） 吡非尼酮是一种吡啶衍生物，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化特性，其确切机制仍不清楚。吡非尼酮可减少肝脏纤连蛋白、TGFβ、胶原蛋白的产生并减弱纤维化、肝细胞坏死和坏死性炎症，显著降低转氨酶水平、氧化应激水平和NAFLD 晚期肝纤维化［32］。

5.8 其他具有潜在治疗价值的药物 其他在NAFLD 中具有潜在治疗价值的研究性药物包括抗白细胞三烯药物、GPCR 调节剂、抗IL mAB、IL22 轴调节剂、嘌呤能受体激动剂、抗氧化剂、反义寡核苷酸、多靶点表观遗传调节因子等等［5］。sirtuins 是一个高度保守的组蛋白和蛋白质脱乙酰酶家族，Sirtuin 1（SIRT1）、SIRT1/NF-κB 轴、SIRT3和SIRT4 在调节肝脏脂质代谢、控制氧化应激和介导NAFLD 和酒精性脂肪肝疾病的慢性炎症和纤维化中发挥重要作用［33］。

6 未来研究方向

近年来涌现出大量的探索性靶点治疗药物，为NAFLD 的治疗带来了希望。鉴于NAFLD 异常复杂的病理生理学和异质性，NAFLD 的治疗研究还有很长的路要走。涉及多靶点联合、针对疾病不同阶段和不同风险分层以及个体化的治疗策略将是未来研究方向。这些针对NASH 及其代谢并发症的候选药物在临床前期试验中显示出较为理想的前景，但能否经历更大规模、更长时间的临床试验，以及它们在真实世界患者群体中的作用如何仍然存在挑战。