小细胞肺癌合并低钠血症治疗及预后研究进展

荆扬飞 翟晋芳 李建强

1西安市胸科医院重症医学科（西安 710100）；2山西省肿瘤医院呼吸一科（太原 030013）；3山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科（太原 030000）

临床上常见的电解质紊乱之一是血清Na+＜136 mmol/L，被定义为低钠血症［1］。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）并发的副肿瘤综合征引发的电解质紊乱以低钠血症为主［2］。研究发现，低钠血症在SCLC 中的发生率可达16.5%～44%［3］。其机制研究尚存在争议，研究热点多支持心房钠尿肽和抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌异常引起脑盐消耗综合征（brain salt consumption syndrome，CSWS）与抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）［4］。根据体液及尿液渗透压不同，癌症合并低钠血症多为低渗性低钠血症［5-6］。在癌症患者中低钠血症被认为是负性预后因素。在临床上，其症状多不典型，尽管不能对生命造成极大的打击，但对基础化疗方案、生活质量、住院总时间及总费用、总生存期（overall survival，OS）、医院内病死率及再入院率均产生负面影响［2］。治疗低钠血症需要根据临床症状的严重等级、持续时间及机体细胞外容积情况，托伐普坦多用于Na+＜125 mmol/L，或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及SIADH 的患者。使用托伐普坦纠正血清中Na+水平使其达到正常水平可能改善患者的预后，但临床工作中存在争议。本文就预后和治疗两方面对SCLC 合并低钠血症近5年的研究进展进行综述。

1 SCLC 低钠血症治疗研究进展

普坦类药物属非肽类ADH 受体拮抗剂的一种。低钠血症治疗的新时代是从近十五年开始的，2005年12月29日考尼伐坦被美国食品药品监督管理局批准静脉用于低/高血容量的低钠血症患者中［7］。在这之前，治疗低钠血症的方案选择主要以其严重等级、持续时长、细胞外容积情况以及症状存在与否为指导，最常使用的治疗策略包含治疗原发病、限制液体摄入、等渗平衡盐、高渗透盐溶液、去甲丙咪嗪、盐胶囊、袢利尿剂、尿素片和锂盐［8］。在临床上，低钠血症的治疗应考虑：症状严重程度、收益及风险、社会环境因素以及本人意愿。不同治疗策略均可应用于SIADH 患者，个性化选择治疗策略是临床医生的第一要义［6］。低钠血症的最优方案仍在探索中。

1.1 原发病 SCLC 初次并发电解质紊乱时，基础化疗方案可持续2～3 周，低钠血症会随SCLC 病情的缓解而缓解，同样会随原发病复发而反复。作为神经内分泌肿瘤的一种，SCLC 引发的低钠血症主要是由心房钠尿肽与ADH 异位产生导致的CSWS 和SIADH［4］，究其治疗根本是治疗其原发疾病。

1.2 对症治疗 有症状的急性低钠血症可选用高渗盐水，而针对慢性低钠血症且无症状的患者，要达到较慢的纠正率多建议采用液体限制［9］。当其疗效差时，需要改用药物治疗。

1.2.1 尿素 尿素被发现可以替代液体限制，尿素的机制是增加摄入渗透溶质，从而清除多余的水。一项前瞻性临床研究以12 例低钠血症为研究对象，进行托伐普坦（2年）与尿素（1年）治疗，研究发现两种治疗方案对低钠血症的纠正疗效相似［10］。国外研究回顾分析了中或重度36 例慢性低钠血症患者，均为癌症引发的SIADH，观察24 h、14 d、30 d、60 d 口服尿素后体内血Na+情况，数据显示：血清Na+平均值为（123 ± 4）mmol/L，24 h 血钠平均上升（5±3）mmol/L，14、30、60 d血Na+正常化率为55.6%、86.1%、91.7%，结果发现：对由SIADH导致的慢性低钠血症患者，口服尿素可有效纠正其低钠血症［8］。同时新型尿素的问世，其安全性与有效性已被临床研究证实［11］。尿素在用药安全、纠正低钠的有效性及减少医疗费用方面为SCLC 并发低钠血症治疗提供了更多的方向。但其适口性差和高氮质血症的发生相对于托伐普坦的普适性，限制了尿素的进一步应用于临床，需要未来更多的研究为尿素应用于临床提供可能。

1.2.2 循环利尿剂 SIADH 治疗策略中，高渗盐水与循环利尿剂治疗策略均有效，前者的缺点是易发生肺水肿，后者从提高自由水在体内的排泄率的基础上，可一定程度上避免肺水肿的发生。但其起效作用慢，临床效果差，ADACHI 等［12］建议在增加利尿钠药物剂量之前尽早给予托伐普坦，并强调了特利加压素的作用。

1.2.3 锂盐、去甲环素、氨柔比星 此类药物其纠正低钠血症主要是诱导中枢发生尿崩症。罕见病例报道，一名SCLC日本中年女性患者，同时合并库欣综合征、SIADH，发现其长期氨柔比星治疗后，该患者的总生存期延长［13］。因此，对少部分合并低钠血症的肺癌患者来说，氨柔比星对其生存期的延长有益处。但因为其可变疗效、缓慢反应和毒性效应，相对于托伐普坦的普适性，去甲环素、锂盐、氨柔比星被认为是次优的。

1.3 托伐普坦 液体限制体现了治疗的局限性，高渗盐水及循环利尿剂均属于常规干预措施，目前临床上需要更新治疗策略来针对性的纠正低钠血症。V2 受体靶点位于肾集合管上皮细胞上，是一个较为重要的分子靶向位点。在血浆渗透压较低的情况下，高、低血容量性低钠血症的患者中，观察到精氨酸血管加压素（AVP）会升高，V2 受体被AVP 激活可刺激肾小管中水的重吸收，进而再次稀释血清中Na+浓度［14］。癌症患者合并低钠血症时，使用血管加压素受体拮抗剂有两个明显的好处：（1）接受铂类一线化疗方案的患者，不必担心低钠血症进一步的发生；（2）采用非化疗方案的患者，血管加压素受体拮抗剂不仅可以降低低钠血症发生的风险，而且可以减轻低钠血症有关的临床表现。普坦类药物的机制主要是在肾小管上皮细胞上拮抗V2 受体，是治疗SIADH 患者的一种新药物。托伐普坦与考尼伐坦均已批准上市。仅一种选择性的V2 受体拮抗剂在欧洲和美国市场上，即托伐普坦，主要用于具有临床症状的轻或中度低钠血症。其缺点包括剂量依赖的血Na+浓度短时间上升、药物高费用以及药物相关肝功能异常，增加了用药困难［15］。

1.3.1 安全性及有效性 研究报道，在SCLC 患者中，托伐普坦被成功应用于因化疗方案诱导肿瘤溶解引发的低钠血症［16］。一项在7 个欧洲国家进行的前瞻性、观察性、多国性、授权后的药物安全研究通过随访对接收长期托伐普坦治疗的入院患者及出院患者，共纳入252 例患者。托伐普坦治疗平均持续时间为139.4 d，血清钠从基线水平（平均123.2 mmol/L）在治疗第1 周上升，并在随访期间保持稳定，7.5、15 和30 mg/d 剂量之间差异不大。低钠血症症状（如意识模糊、步态不稳、嗜睡）在治疗后明显改善。62 例患者平均基线血钠（120 mmol/L）在72 h 内迅速纠正低钠血症，未发生渗透性脱髓鞘综合征，为托伐普坦治疗低钠血症的安全性和有效性提供了数据支持［17］。

1.3.2 托伐普坦剂量的临床应用 一项研究回顾性分析2011-2019年23例SCLC合并SIADH患者接受托伐普坦治疗的情况，提到了托伐普坦3.75 mg组与高于3.75 mg 组在纠正低钠水平方面无显著差异。文章指出对于大多数患者来说，少于15 mg的托伐普坦就足以稳定钠水平，当使用15 mg 托伐普坦时，存在血钠过度纠正的风险［18］。国内2017年一项研究通过观察SCLC 伴SIADH 患者7 例，均予以托伐普坦，每日口服1次（7.5 mg，前3 d；15 mg，后4 d），于第4 天、第8 天晨查血钠，结果与治疗前比较，所有患者血钠均恢复正常，发现托伐普坦在SCLC 伴SIADH 同样有效且安全［19］。使用小剂量托伐普坦可同样恢复患者血钠水平，这对于临床用药有指导意义。

1.3.3 托伐普坦的成本评估 虽然高昂的药品费用貌似增加了长期口服托伐普坦患者的经济负担，但是KAI 等［20］在其报道中评估慢性低钠血症患者整体治疗费用时，发现托伐普坦明显减轻此类患者的经济负担。RAMAMOHAN 等［21］比较了托伐普坦与液体限制的潜在结局及治疗成本，建立数据模型发现：治疗效果影响住院总时间、ICU的入院次数及30 d 的全因再入院概率。以模型为基础，结果发现：托伐普坦改善健康结局同时降低总治疗费用。SIADH 并发严重低钠血症住院患者中，模型数据显示：ICU 入住率、30 d 全因再入住率均有下降。托伐普坦可减少135 美元的总住院费用，对比液体限制，结论表明托伐普坦不仅可以改善健康结局，而且托伐普坦节省的住院费用成本超过了其自身治疗药物的成本。

1.3.4 托伐普坦不良反应 关于托伐普坦的不良反应，国内最新研究分析收集美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库2004年第一季度至2020年第三季度的托伐普坦不良反应事件数据，共挖掘出托伐普坦不良反应事件信号199 个，涉及21 个系统器官分类，主要集中在各类检查（n=56）、肝胆系统疾病（n=17）、肾脏及泌尿系统疾病（n= 14）［22］。肝硬化患者由于其假性醛固酮增多症和利尿剂的使用而表现出低钠血症，因此优先选择钠维持剂（例如托伐普坦）。然而，大规模的研究表明仅仅使用托伐普坦对低钠血症的管理是不够的，ADACHI 等［12］收集了托伐普坦有效性和与生存相关因素的文章并总结得出在增加利尿钠药物剂量之前尽早给予托伐普坦，同时建议维持适当的有效动脉血容量值对于接受托伐普坦的肝硬化患者至关重要。添加白蛋白是维持有效动脉血容量的推荐方法，特利加压素可能是联合治疗的候选者。WANG 等［23］进行的多中心队列研究，对249 例晚期肝硬化是否合并低钠血症按照不同分组，实验组口服7 d 的托伐普坦治疗，对照组口服7 d 的安慰剂，随访6 个月，评估托伐普坦对肝硬化失代偿期是否合并低钠血症的患者6 个月生存率的影响，研究发现托伐普坦可显著纠正低钠血症患者血Na+水平，同时提高其6 个月生存率。关于肝硬化合并腹水的患者应用托伐普坦，应做好患者的用药评估，特别应重视有心力衰竭、肝功能不全、肾功能不全等基础疾病的患者；治疗期间应密切监测患者肝功能、肾功能指标，如发生不良反应事件或疾病进展，应及时采取干预措施，避免因不良反应事件导致的相关损伤和疾病恶化。

2 SCLC 合并低钠血症的预后

SCLC 合并低钠血症的预后指标提示要从基础一线化疗方案及副肿瘤因素两方面入手共同改善预后。低钠血症不仅可以预测癌症预后，而且影响癌症患者预后，对患者的院内病死率、死亡率、住院总费用、总住院时间、再入院率、病情进展和生活质量恶化、化疗计划推迟均有负面影响，针对以上方面，研究数据表明低钠血症患者中托伐普坦均有正面效应。以下从各方面进行SCLC 合并低钠血症预后的现状分析。

2.1 低钠血症对SCLC 患者预后的影响 2021年丹麦一项研究肺癌低钠血症发病率及预后价值中发现低钠血症是SCLC 发病率的独立预测因子［24］。另一项关于肺癌患者合并低钠血症患病率和预后意义的系统评价和荟萃分析得出尽管纠正低钠血症20 个月的OS 与未纠正的低钠血症组差异无统计学意义［RR=2.65，95%CI：94 ～7.50，P=0.067］，但在10 个月时发现两者之间差异有统计学意义［RR= 1.83，95%CI：1.37 ～2.44，P＜0.001］［25］。我国一项回顾性研究分析358 例扩展期SCLC 患者Cox 单变量和多变量分析得出低钠血症是扩展期SCLC 患者的OS 及无进展生存期（progression-free survival，PFS）的独立预后因素［26］。

2.2 低钠血症对住院时间和费用的影响 HOORN等［5］对75 763例低钠血症患者的住院总时间和总费用进行Meta 分析，结果表明低钠血症可显著延长住院时间（95%CI：2.90 ～3.71；P＜0.001）。当低钠血症合并其他疾病时，同样可延长其住院时间。低钠血症与住院时间的延长和再入院风险的升高有关。血Na+的浓度与住院时间长短呈负相关。研究发现低钠血症在一定程度上是影响住院总费用的决定因素之一。意大利的一个多中心研究表明，在低钠血症患者中，未接受托伐普坦治疗患者的住院费用从5 985 欧元下降到接受治疗的3 990 欧元，同时发现托伐普坦不仅提高患者的OS 而且降低患者的住院时间［27］。LI 等［28］研究了25 881 例癌症患者，结果发现：电解质异常较无电解质异常的患者，住院病死率由0.3%上升至2.1%，电解质和酸碱紊乱数量和级别不仅增加了重度脑梗死的死亡风险，而且增加了其两倍的住院时间和住院费用。

2.3 纠正低钠血症对患者预后的影响 WANG等［29］对诊断为SCLC 的385 例患者进行了前瞻性研究，剖析了SIADH 与低钠血症相关的PFS 和OS 之间的关系，血Na+＜125 mmol/L 或血Na+＜136 mmol/L的SIADH 患者的PFS（P＜0.001）和OS（P＜0.001）均低于无SIADH 患者。表明在PFS 和OS 方面，低钠血症正常化可改善SIADH 的整体预后。YANG等［30］回顾性分析了320 例SCLC 患者的临床数据，结果显示：已纠正的、未纠正低钠血症患者的平均生存时间分别为（0.91±0.42）年、（0.68±0.26）年，前者明显优于后者（t=2.75，P＜0.05）。表明低钠血症的严重程度与预后呈负相关，并且在未校正的低钠血症组生存期显著缩短，特别是，建议早期对低钠血症进行诊断，并尽早提供专业的临床治疗［31］。

3 小结

在SCLC 患者中，低钠血症是临床上常见的电解质紊乱，以SIADH 研究较多，不同治疗策略的选择为改善患者的预后提供可能。托伐普坦是针对SIADH 的一种选择性的V2 受体拮抗剂，在纠正低钠血症电解质紊乱方面，相对于基础治疗策略，托伐普坦的疗效更优。而且，研究提示托伐普坦在院内病死率、再入院概率、住院总时间、住院总费用、OS 等方面均对SCLC 合并低钠血症患者产生积极影响。本文主要从病因、机制、治疗及预后等多方面对肺癌合并低钠血症进行更加全面的阐述，为SCLC 合并低钠血症患者在选择托伐普坦提供了更多国内外研究依据，为临床医生临床中纠正低钠血症提供选择，对改善低钠血症患者预后提供更多可能。从V2 受体拮抗剂角度来说，托伐普坦虽然为低钠血症患者提供了新的选择，但还需继续探索更佳治疗策略优化SCLC 合并低钠血症患者的预后。