替罗非班在治疗急性缺血性卒中的应用及研究进展

石恒 侯苗苗 孙博 刘晓蕾 李新毅

1山西医科大学第三医院（山西白求恩医院，山西医学科学院，同济山西医院）（太原 030032）；2山西医科大学第三临床医学院（太原 030000）

中国面临着世界上最大的卒中挑战，2019年，卒中是50 岁以上人群寿命减少仅次于冠心病的第二大疾病［1］。2018年调查显示，中国因卒中死亡人数约为157 万，卒中是疾病致死的第三大原因［2］。抗血小板药物是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）预防与治疗的基石，最具代表性的口服抗血小板药物是阿司匹林与氯吡格雷。然而，口服抗血小板药物有起效时间慢、对胃肠道刺激性大等缺点，甚至部分患者存在抵抗性，导致疗效不佳［3］。因此，需要探索新的药物来安全有效地治疗AIS。替罗非班是一种高效、高选择性的GP Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂（GPI），是作用于血小板聚集的最终共同途径的抗血小板药物，主要用于治疗急性冠状动脉综合征［4］，目前在急性脑梗死治疗中的应用仍属于超说明书用药。关于在脑梗死急性期甚至超急性期中应用替罗非班的安全性及有效性仍不明确。本文通过对近年来国内外关于替罗非班在AIS 中应用的多篇文献进行综述，希望对替罗非班在脑卒中治疗中有新认识。

1 替罗非班的作用机制

GPⅡb/Ⅲa受体属于整联蛋白，是由α2和β3亚基组成的异源二聚体，可作为多种配体的活化依赖性粘附受体，最显著的是纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）和凝血酶原。FIB能与血小板上的GPⅡb/Ⅲa受体形成高亲和力键。血小板活化和粘附后，FIB和vWF 的GPⅡb/Ⅲa 受体结合位点暴露，导致FIB、vWF 和许多GP 结合，通过形成交联将它们连接，构成了血小板聚集的最终阶段［4］。替罗非班作为一种高度选择性的非肽GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂，其作用机制是抑制血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体，从而减少血小板聚集。替罗非班的抗血小板聚集作用呈剂量依赖性，1.5～2.2 h可迅速被逆转。因此，与口服抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林相比，替罗非班静脉滴注具有起效快、半衰期短的优点［5］。

2 替罗非班在AIS 中的应用

2.1 替罗非班单药应用 急性轻型卒中的危险性并不是其本身的神经系统症状，而是可能出现的进展性卒中导致的临床恶化。CHANCE 和POINT临床试验对轻微缺血性卒中或TIA 数据的分析表明，卒中复发和进展在最初几天内最高［6］。有研究显示［7］轻型卒中患者静脉输注替罗非班在最初24 h 内NIHSS 评分下降速度明显快于双抗治疗。TAO 等［8］研究认为与标准的双联抗血小板治疗相比，替罗非班能降低颅内出血发生率和死亡率，替罗非班单药使用是安全的。LIN 等［9］研究结果显示静脉注射替罗非班在不增加颅内出血率及死亡率的同时，可以获得更高的良好神经功能预后率。而早期SATIS 试验中接受替罗非班治疗的患者在神经功能结果方面未见明显优势［10］。SATIS试验中未排除大动脉闭塞的患者，对于大动脉闭塞的中风患者，血管内治疗更能让其获益。其次，在SATIS研究中，从症状出现到入院的中位时间为9 h，从发病到治疗的时间可能更长。所以替罗非班应用的更早，患者更可能获益。2020年中国卒中学会关于替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识中也指出，对于小动脉闭塞型的进展性卒中患者，建议前30 min替罗非班以0.4 μg/（kg·min）静脉输注，然后以0.1 μg/（kg·min）静脉滴注维持24 h［11］。在本院的临床工作中，对于多数进展性的轻型卒中患者采用按专家共识中的推荐方案，患者症状24 h 内大多有明显改善，之后也将对该临床数据进行进一步研究。

2.2 替罗非班与静脉溶栓联合应用 对于发病4.5 h 以内的AIS 患者，应尽快进行静脉溶栓治疗［12］。但是AIS 患者静脉溶栓后早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）发生率在4%～7%，并且一部分END 并没有明确的原因［13］。静脉溶栓后24 h 内开始抗血小板治疗的安全性尚有争议，但也有临床医生对溶栓后END 患者开始尝试早期抗血小板治疗。早期ARTIS 研究因过高的症状性颅内出血发生率而提前终止［14］。由于阿司匹林对血小板聚集的不可逆、持久和非选择性抑制作用，以及ARTIS 试验中应用高剂量阿司匹林（300 mg），所以并不能完全认为静脉溶栓后早期抗血小板治疗对患者是不安全或无益的。最近研究表明在静脉溶栓后24 h 内对END 患者使用小剂量替罗非班是安全的，并与良好的神经功能结果相关［15-16］。之后的研究发现在静脉溶栓后2 h 和2 ～12 h 用药疗效优于12 h 后用药［17］。替罗非班的专家共识中推荐在静脉溶栓后2～12 h 期间以0.4 μg/（kg·min）的速率输注30 min，然后以0.1 μg/（kg·min）速率连续静脉输注24～72 h［11］。笔者认为，对于静脉溶栓后24 h 内启动抗血小板治疗仍需谨慎，需要更多更大样本量的研究来进一步验证其安全性及有效性。

2.3 替罗非班与其他抗血小板药物联用 阿司匹林与氯吡格雷是目前临床上应用最广泛的抗血小板药物。替罗非班、阿司匹林和氯吡格雷联用可减轻炎性反应，加快神经功能恢复［18］。申杰等［19］研究发现，替罗非班联合替格瑞洛、阿司匹林可降低患者90 d 内卒中复发率。对于进展性卒中研究发现，替罗非班联合双抗治疗确实能提高神经功能预后，但也伴随着更高的颅内出血率［20］。替罗非班、阿司匹林与氯吡格雷组成的三联抗血小板药物使血浆FIB 水平下降较快，增加了出血的风险。2021年一项研究［21］也发现了替罗非班联合奥扎格雷治疗会增加颅内出血率。笔者认为替罗非班与其他抗血小板药物联用会增加出血的风险，目前仍需要动物实验和多中心大样本的临床试验来证明该治疗方法的安全性。

2.4 替罗非班与肝素联用 关于替罗非班与肝素联用的研究相对较少，早期国内的两项小样本研究［21］发现替罗非班与低分子肝素联用能有效降低短暂性脑缺血的再发作和在院NIHSS 评分。最近一项研究［24］对比研究了阿司匹林联合低分子肝素与替罗非班联合低分子肝素疗效，结果显示替罗非班联用低分子肝素治疗有效率更高。QIU 等［25］研究发现对于轻型卒中应用替罗非班加肝素治疗患者神经功能和远期预后有明显改善，同时也导致了较高的出血率（尤其是口腔出血和血尿）。以上四项研究样本量均较小，目前暂无多中心大样本量的试验研究，也无专家共识或指南推荐该治疗方案，出血仍然是该治疗方案的最大风险，所以对于替罗非班与肝素联合在临床的应用应十分谨慎，注意检测血小板计数，观察有无鼻出血、口腔黏膜出血、血尿、皮下瘀斑、穿刺点血肿甚至颅内出血等不良反应。

2.5 替罗非班应用于机械取栓术 对于因大血管闭塞导致的急性缺血性脑卒中，机械取栓术是超早期的有效治疗手段［26］。然而，前循环卒中患者机械取栓术成功实现大血管再通后仍有8%的可能再次出现血管闭塞，后循环卒中干预期间远端栓塞的发生率更是高达30%［27］。早期再闭塞与取栓部位有残余血栓碎片有关，由于术中机械操作导致血管内膜损伤、血小板聚集增多，残留的血栓碎片导致局部血流形成湍流，流速降低，栓子清除力降低，这些原因下易发生再闭塞［28］。远端闭塞导致流向梗死区域的血流减少并抑制侧支循环代偿，从而导致更差的神经功能预后［29-30］。小样本研究发现术前静脉内替罗非班用药可增加血管再灌注率，降低术中血管闭塞再通时间和卒中死亡率，并改善术后3 个月的功能预后［31］。术前替罗非班通过改善微血管再灌注状态来改善功能结局［32］。替罗非班在术中及术后常作为取栓部位有残余血栓碎片或狭窄的一种补救措施。早期KELLERT 研究认为在机械取栓术中使用替罗非班会增加颅内出血的风险［33］。而近期国内外多项研究均发现，动脉内替罗非班用药作为一种抢救治疗应用于首次机械取栓失败的患者，能使超过75%有再闭塞或残余狭窄迹象的患者恢复灌注［34-35］，能改善接受机械取栓的AIS 患者的血管再通和神经功能结果，而不会增加颅内出血的风险［36-37］。KELLERT 研究颅内出血率较高的原因可能是早期血管内机械取栓技术和机械尚不够成熟，需要取栓支架多次通过血管病变部位，多次机械操作造成血管损伤导致脑出血风险增高。一项研究表明在血管内治疗后接受中等剂量以上的动脉内替罗非班（＞3.4 μg/kg）治疗的患者出现症状性颅内出血的几率相较对照组增加了近3 倍，致命性颅内出血的几率增加了近6 倍，但是小剂量替罗非班治疗患者颅内出血率并没有显著增加，表明术中动脉内替罗非班治疗，小剂量是安全的，而中至全剂量会增加AIS 患者发生严重脑出血的风险［38］。《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》与替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识中均推荐，对于急性缺血性卒中取栓后内皮损伤反复闭塞的患者，可以动脉给药给予负荷剂量0.4 μg/（kg·min）持续30 min（总剂量不超过1 mg），随后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持24～48 h［11，39］。

2.6 替罗非班在血管成形术中应用 当单纯的机械取栓术不足以实现成功的再灌注时，大多数患者需要紧急的血管成形术进行补救性治疗。急诊血管成形术后有约13%患者出现了再闭塞［40］。2021年研究［41］发现静脉注射替罗非班可降低动脉支架置入术后靶血管早期再闭塞的风险。颅内支架置入术后的急性术中支架血栓形成是严重且预后不良的事件之一。颅内支架置入术后的支架内再狭窄率为13.7%，甚至约10%患者出现了完全闭塞［42］。预防性使用替罗非班能降低再狭窄率，且不会增加围手术期颅内出血和死亡率的风险［43］。对于颅内动脉狭窄病变，专家共识中认为预防性使用替罗非班0.15 μg/（kg·min）维持36 h 可能有用［11］。

3 总结与展望

替罗非班是一种最广泛使用的GPI，具有高特异性和短半衰期的特点。相较于其他抗血小板药物，替罗非班有起效迅速、代谢快、可控性的优点。替罗非班在心血管疾病方面应用比较成熟，而在AIS 治疗中的应用仍处于探索阶段。目前大量临床试验证明了小剂量的替罗非班在单药使用、联合静脉溶栓及机械取栓术中术后的应用是安全有效的。增大替罗非班的用药剂量一定程度会增加其有效性，但同时又不可避免带来了出血并发症的增高。目前仍需要大量试验探索替罗非班有效性与安全性的平衡剂量。国内外目前正在进行多项试验评估替罗非班用于静脉溶栓或桥接治疗后的AIS 患者的安全性及有效性，其中分别由北京天坛医院与重庆新桥医院牵头的多中心、大样本、随机对照试验必将对替罗非班在缺血性卒中的应用提供更有利的证据。