ETV与TDF联合治疗NAs经治慢性乙型肝炎低病毒血症28例48周疗效观察

宋庆润 高峰 杨小平 刘俊青 向龙春 韩丽英

我国自1998年使用首个核苷(酸)类似物(NAs)拉米夫定(LMD)以来，先后有阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(Ldt)、富马酸替诺福韦(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，目前接受抗病毒治疗的患者人数众多，在取得良好效果的同时，仍存在着包括乙型肝炎相关性肝癌的发病率偏高、治疗后低病毒血症等问题。本研究使用ETV与TDF联合治疗慢性乙型肝炎患者，取得了较好的近期疗效，现将有关资料报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

选择2019年1月至2020年12月酒泉市人民医院慢性乙型肝炎患者28例，男性17例，女性11例，年龄为(41.3±9.8)岁，病程为(12.1±3.6)年。单用和(或)联用NAs至少48周，其中单用ETV者5例，单用TDF者3例，LMD+ADV 11例，ETV+ADV 8例；连续序贯使用LMD、ADV、Ldt+ADV、ETV、ETV+ADV者1例。

二、 病例选择与观察指标

所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[1]的诊断标准，临床诊断为慢性乙型肝炎16例，肝炎肝硬化12例(代偿期7例，失代偿期5例)。HBeAg阳性8例，HBeAg阴性20例(其中5例HBeAg和抗-HBe均为阴性)；患者中ALT正常18例，ALT<2倍正常值上限(ULN)者7例，ALT>2倍ULN者3例。排除服药依从性差(含用药不规律、减量及隔日用药、未按要求空腹服用ETV者)、合并HCV、HDV、HIV等病毒感染、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤者、脂肪肝、中毒者、恶性肿瘤患者、合并心、肺、肾疾病患者。

每6个月复查1次患者血常规、肝肾功能、离子、血糖、AFP等指标。HBV标志物使用发光法定量检测；HBV DNA定量检测使用PCR法，所用仪器为美国ABI- stepone plus ，试剂由圣湘生物生产，检测线性范围5.0×102IU/mL～2.0×109IU/mL。对NAs抗病毒治疗48周且常规检测HBV DNA<500 IU/mL者，采用高敏HBV DNA检测(检测线性范围20 IU/mL～2.0×109IU/mL)。

三、病毒学应答疗效判定标准

参考文献[2]，①病毒学完全应答：使用联合治疗方案抗病毒治疗至少3个月后，间隔6个月连续两次HBV DNA定量<20 IU/mL；②病毒学部分应答：使用联合治疗方案至少3个月后，间隔6个月连续两次HBV DNA有下降，但仍>20 IU/mL；③病毒学无应答：未达到上述水平。

根据生化学等情况，必要时予以保肝、抗肝纤维化等基础治疗的同时，口服ETV(福建广生堂有限公司生产) 0.5 mg，1次/d(23:00服)，TDF( 成都倍特药业股份有限公司生产) 300 mg，1次/d(11:30服)。在常规监测相关指标的同时，每24周复查1次HBV标志物和HBV DNA。

结 果

一、病毒学应答情况

治疗24周时，完全应答4例(14.3%)，部分应答21例(75.0%)，无应答3例(10.7%)。治疗48周时，分别为18例(64.3%)、9例(32.1%)、1例(3.6%)。随着治疗时间的延长，病毒学应答率有所提高，治疗至48周时总应答率达96.4%。

二、ALT复常率和HBeAg的变化情况

治疗至48周时，未发现ALT反弹，ALT异常的10例中，除1例在1～2倍正常值上限波动外，其余均恢复正常。8例HBeAg阳性者治疗前后HBeAg定量由(4.13±1.26)COI降为(4.05±1.12)COI，且无一例HBeAg阴转，未出现HBsAg阴转。

三、不良反应

观察期间未出现肝功能失代偿；治疗初期头晕、腹痛各1例，继续使用可以耐受，2周后症状消失；未发现尿常规、肾功能及血磷的异常改变。1例使用该方案治疗6个月时HBV DNA由168 IU/mL降至93 IU/mL，影像学检查发现肝癌行肝癌切除术，术后病理证实为肝细胞癌，该患者既往使用ETV+ADV方案抗病毒治疗6年，期间HBV DNA一直低于500 IU/mL。

讨 论

慢性乙性肝炎经NAs治疗后发生低病毒血症的确切机制尚不明确，目前倾向于药物的天花板效应，而非耐药所致[3]。临床发现，初始治疗患者的HBV DNA>7 lgIU/mL时，单用NAs治疗，低病毒血症的发生率高于6 lgIU/mL以下者；另外基线病毒载量相当的肝硬化患者中，失代偿期低病毒血症发生率高于代偿期者。慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中持续低病毒血症与肝纤维化进展密切相关，而且低病毒血症是原发性肝癌的独立危险因素，使用ETV或TDF治疗时低病毒血症导致肝癌发生的高风险不容忽视[4-6]。尽管低病毒血症的治疗尚无固定的推荐方案，快速降低HBV DNA是预防抗病毒药物出现耐药的重要措施[7]，NAs联合治疗是病毒学应答不良者的重要手段。

本研究使用ETV+TDF治疗NAs经治慢性乙型肝炎患者低病毒血症至48周时病毒学应答率达96.4%，且随着治疗时间的延长，完全应答率呈上升趋势，效果良好。本组患者HBeAg阳性率仅为28.6%，且有17.9%的患者HBeAg和抗-HBe均为阴性，这可能与NAs抑制HBV DNA复制时，干扰了HBeAg的合成有关；由于NAs对HBeAg血清学转化及HBsAg阴转作用有限，因此本组患者治疗前后变化不明显，未发生HBeAg血清学转化，也无一例HBsAg阴转。

总之，ETV+TDF联合治疗NAs经治慢性乙型肝炎患者低病毒血症的效果良好，不良反应少，值得临床推广应用。