门脉性肺动脉高压的临床特征及其诊疗研究进展

王胜兰

门脉性肺动脉高压是门脉高压伴或不伴肝硬化时发生肺动脉高压的一种形式，是在门静脉高压的基础上出现以肺血管收缩及血管重构为特点的疾病，是肺动脉高压的一种亚型，POPH的病理特征是内膜增生、中膜肥厚、肌动脉外膜纤维化和丛状动脉病变，从而进一步导致肺血管阻力增加及肺动脉压逐渐升高，最终可导致右心衰竭和死亡[1]。POPH多发生在肝病背景下，死亡率较高，但尚无研究证明肝病的严重程度或门静脉压力升高与肺动脉高压的严重程度之间存在可靠相关性[2-3]。门脉性肺动脉高压的发病机制目前尚不完全清楚，本文将讨论POPH的发病机制、临床特征、诊断及治疗进展。

一、门脉性肺动脉高压流行病学

1951年Mantz和Craige[4]报道了第一例尸检发现的POPH。该病在不同研究中报道了不同的发病率，在各种原因引起的肺动脉高压疾病中占5%～10%[5]。门脉性肺动脉高压常常发生在诊断为门静脉高压后的4～7年，且门静脉高压及肝硬化的严重程度与POPH的发生率之间无明显关系，但与POPH患者的预后相关[6]。女性、自身免疫性肝病为该病的危险因素，丙型肝炎为其保护因素，脾脏切除术也可能为POPH的危险因素[7]。

二、门脉性肺动脉高压可能的发病机制

(一)高动力循环状态 交感神经张力和循环儿茶酚胺的增加，门腔静脉吻合术导致静脉回流增加，门体分流以及肠道细菌移位使促炎介质和细胞因子的增加均可引起内脏小动脉血管扩张，内脏小动脉血管舒张引起全身阻力降低，心排出量增加，从而导致高动力循环状态[8]。肺血流量随着高动力循环状态持续增加，使肺血管床暴露于增加的剪切应力，引起血管收缩、成纤维细胞肥大和肺动脉内皮细胞增殖[9]。

(二)血管活性物质失衡 门静脉压力升高及侧支血管的生成使得正常情况下由肝脏代谢的血管活性物质未经肝脏处理直接随体循环进入肺循环，导致血管活性物质的失调[10]。研究证实POPH患者血管收缩因子上调，如内皮素-1、血栓素-A2、白细胞介素(IL)-1、IL-6，以及血管扩张因子合成减少，如一氧化氮和前列环素[11]。一些小型研究已描述POPH患者血清中内皮素-1水平升高和肺动脉前列环素合成酶表达降低[12]。因此，一些研究者推测，肺血管水平上的血管收缩和舒张物质的失衡可能在POPH的发病机制中发挥重要作用。血管活性物质的失衡导致血管阻力增加，从而引起肺血管重构和肺动脉内皮细胞增殖[13-14]。在这些物质中，内皮素-1发挥主要作用。ET-1通过刺激血管平滑肌细胞的增殖，诱导纤维化，增强黏附分子的表达而成为促炎介质。ET-1的生物学效应由内皮素A和内皮素B两种受体亚型介导。在肺血管中，内皮素-1与平滑肌细胞中的内皮素A和内皮素B2受体结合可引起血管收缩、平滑肌细胞增殖和纤维化，与内皮中的内皮素B1受体结合则可导致血管舒张并诱导内皮细胞产生一氧化氮和前列环素[15]。内皮素-1受体拮抗剂使POPH患者的肺动脉和门脉压力降低，进一步表明其可能与这种疾病的发病机制有关[16-17]。

(三)原位血栓形成 持续高动力循环状态产生的切应力损伤血管内皮细胞，导致肺血管内膜、中膜和外膜平滑肌增生和增厚。动脉壁增厚，反过来会使肺血流迟缓、血小板聚集和血栓形成，终末期为中层和内膜增厚、丛状病变和纤维性小静脉阻塞，然后随着时间的推移会再通[2, 18]。既往曾有研究认为，起源于内脏循环的肺栓塞是POPH的原因[19- 20]。然而后期的研究表明，在没有栓塞的情况下，POPH依然存在，否定了栓塞是这种疾病的病因。但是，在这些患者的肺血管中确实发现了血栓形成[21]。此外，血栓素A2是一种血小板激活剂，可以诱导小血管的微聚集和血栓闭塞[22-24]。这些血管病变共同导致永久性肺血管阻力升高。POPH的进展可能与原位血栓形成有关，而不是栓塞现象。

(四)系统性炎症反应 在肝硬化患者中，肠道细菌移位是门脉或全身性内毒素血症的先兆，它由多种机制促成，如肠腔内细菌增殖增加和肠壁通透性增加。内毒素通过体循环不仅受到门腔静脉吻合的促进，也受到肝脏网状内皮系统中库普弗细胞吞噬活性改变的影响。在这种情况下，肺成为第一过滤器官，导致对肺血管内皮细胞的直接毒性。这一现象是肺吞噬活性增强和肺血管内巨噬细胞募集的原因，而肺血管内巨噬细胞通常在生理状态下不存在[25]。吞噬系统从肝脏迁移到肺对肺循环有影响。它使局部炎症过程持续存在，很可能导致慢性肝病患者的内皮功能障碍和肺血管病变的发展[26]。门静脉高压、肝功能受损、肠道菌群的增殖移位以及肠壁通透性增加等因素，使来自门静脉系统的大量细胞因子和炎症介质通过“肝脏逃避机制”直接作用于肺血管内皮细胞[11]。与肝硬化患者相比，POPH患者的血清内皮素-1和IL-6水平均显著升高，而两者肿瘤坏死因子-α水平比较差异无统计学意义[27]。且随着肝硬化病情加重，患者血清C反应蛋白水平也显著升高[28]。

(五)遗传因素 由于并不是所有的门静脉高压患者都发生POPH，门静脉高压症以外的其他因素肯定对其发展起推波助澜的作用。POPH的基因遗传变异主要包括雌激素信号转导通路、骨形态发生蛋白(BMP)9 以及转化生长因子TGF-β家族的多种基因多态性[29]。既往研究表明，雌激素与BMPR2基因的启动子区域结合并调节其表达。在携带BMPR2突变的女性中，代谢雌激素的CYP1B1基因多态性与PAH的外显性相关，但与男性无关。一项识别POPH遗传风险因素的候选基因研究发现，雌激素受体1和芳香化酶的编码基因存在单核苷酸多态性(SNPs)，芳香化酶是雌激素代谢的关键酶。在POPH患者中，CYP19A1的危险等位基因rs7175922与无POPH的肝病患者相比，其雌激素代谢物水平显著升高,并与胰岛素抵抗的异常标记物有关[6]。骨形态发生蛋白受体2(BMPR2)是转化生长因子-β超家族中的一员，其介导的信号转导在家族性肺动脉高压中起着关键作用，在特发性肺动脉高压中也发现了15%～40%的编码该受体的基因突变[30]。骨形态发生蛋白9(BMP9)是由肝星状细胞产生的一种循环因子，作为BMPR2信号转导的配体，已被证明对肝纤维化有保护作用。最近的研究表明，与无肺动脉高压证据的晚期肝病患者相比，POPH患者循环中BMP9水平显著降低。外源性BMP9选择性增强内皮细胞BMPR2可逆转PAH在多种PAH小鼠模型中的存在。这些发现提示，BMP9和BMPR2相关的下游信号通路也可能在POPH的发病机制中发挥作用[31-33]。

(六)其他因素 PPHTN 与潜在的自身免疫性肝病呈正相关，而与丙型肝炎病毒感染呈负相关[34]。POPH患者自然杀伤细胞功能减弱已被发现，有学者认为POPH可能是一种后天获得的自然杀伤细胞介导的免疫缺陷疾病，而病毒感染可能是导致肺动脉高压的重要原因[35]。免疫紊乱在结缔组织病相关PAH 的发生、发展中起重要作用，自身免疫性肝病常合并干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎等结缔组织病，可同时累及肺血管等导致肺动脉重构及阻力升高。因此，除门静脉高压本身外，免疫损伤直接作用于肺循环亦可能是导致肺动脉压力升高的重要因素，这种“双重机制”可能使自身免疫性肝病肝硬化患者更易发生 POPH[36]。另外，有研究表明POPH患者氧化应激升高，抗氧化系统失调，如何平衡氧化应激可能是预防POPH进展的治疗新靶点[37]。

三、门脉性肺动脉高压的临床表现

POPH 患者临床表现多没有特异性，早期常无临床症状，患者最常见的症状是进行性劳力性呼吸困难, 同时需要排除大量腹水、肺部感染、胸腔积液等继发因素所致，其他的症状如胸痛、疲劳、晕厥心悸和端坐呼吸相对较为少见。常见的体征为肺动脉瓣区第2心音增强伴收缩期杂音，提示有三尖瓣返流。轻中度POPH患者一般无明显症状和体征，重度POPH患者病情会很快恶化导致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭或肝硬化失代偿，出现颈静脉怒张、腹水、下肢水肿等体征。虽然POPH主要发生在门静脉高压症患者，但肺动脉高压的严重程度与门静脉压力升高值、肝功能不全等级无明显相关性。然而POPH患者的预后与门静脉压力升高值、肝功能不全等级明显相关[6]。

四、门脉性肺动脉高压的诊断

虽然POPH最常见于肝病患者，但也可能发生在非肝硬化门脉高压症患者，它是一种潜在的致命性疾病，对于正在考虑进行肝移植的患者具有特殊的意义，因此POPH的准确诊断是至关重要的。根据最新的肺动脉高压的定义，POPH的诊断标准为：(1)门静脉高压的临床诊断(伴或不伴慢性肝病)；(2)右心导管检查测量满足以下标准：平均肺动脉压力升高(mPAP)>25 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)； 肺 血 管 阻 力 增 高 (PVR)>240 dyn.s.cm-5(=3 Wood Units)；肺毛细血管楔压(PCWP)：PCWP<15 mmHg。根据平均肺动脉压力可将POPH进行分级：轻度(25 mmHg≤mPAP<35 mmHg)、中度(35 mm Hg≤mPAP<45 mmHg)、重度(mPAP>45 mmHg)[26]。在常规检查中POPH表现无特异性，在胸片上可显示心影增大伴肺动脉主干增宽[38]。心电图显示心电图电轴右偏、右束支传导阻滞及V1-V4导联的T波倒置。动脉血气可显示轻度至中度低氧血症及低碳酸血症，这与肺泡-动脉氧梯度升高有关。研究还表明，门脉高压患者动脉血二氧化碳分压<30 mmHg提示可能存在肺动脉高压[39]。右心导管术可准确测定MPAP和PCWP、 心输出量(CO)及肺血管阻力(PVR)等反映肺血管血流动力学状态的参数，是目前诊断 PPHTN 的金标准，但是右心导管术是侵入性检查手段，不宜用于筛查。

目前经胸超声心动图(TTE)是筛查肝硬化或门脉高压患者中是否存在肺动脉高压的有效非侵入性筛查工具。经胸超声心动图记录对肺动脉收缩压的无创性估计，使我们能够作为移植前评估的一部分来筛选候选的肝移植患者。可利用三尖瓣返流的峰值速度和改良的Bernoulli方程估计右心室收缩压((RVSP)，可以在大约80%的门静脉高压症患者中确定。这种定量方法可以决定哪些患者应进行RHC以确定肺血流动力学的特征。一般来说RVSP≥50 mmHg是POPH的预测指标，因此RVSP≥50 mmHg的患者应该接受RHC[17]。Colle等[40]发现，采用RVSP<38 mmHg作为排除POPH患者的截断值会更准确，其最大特异度为82%，同时保证了100%的灵敏度和阴性预测值，若合并右心室扩张，这个新的截断值的特异度甚至增加到93%。尽管估算RVSP的最佳临界值并不是所有人都能确定的，但是公认的是，在LT之前，筛查POPH进行TTE检查是强制性的。由于先前的研究表明，PPHT可能在短至2～3个月的时间内发展，在等待LT的患者中，TTE应该每3个月重复一次[10]。

五、门脉性肺动脉高压的治疗

(一)一般治疗 由于门脉性肺动脉高压患者肝功能异常引起的凝血功能减退及门静脉高压引起的静脉曲张出血风险，因此不建议PPHTN患者常规使用抗凝药物[41]。钙通道阻滞剂疗效不佳，且可能加重水钠潴留、影响右心功能和增加门静脉压力，因此不推荐钙通道阻滞剂应用于POPH患者。对于肝硬化晚期失代偿患者，β受体阻滞剂常被作为一线药物，降低门静脉压力以防止食管胃底静脉曲张的进一步发展，对于进展期POPH患者(mPAP≥35～40 mmHg)，停止β受体阻滞剂治疗可以增加心输出量及运动耐量，因此并不建议中度至重度POPH患者使用β受体阻滞剂，可用结扎胃底静脉等方式代替[38]。

(二)内皮素受体拮抗剂治疗

1. 波生坦：波生坦是一种非选择性内皮素受体A和B受体拮抗剂，被批准用于治疗肺动脉高压，具有良好的耐受性及血流动力学疗效。波生坦治疗使静息状态下的PVR接近或完全正常化，尤其是在更晚期的Child-Pugh B级肝硬化患者中。然而，波生坦在10%的患者中引起肝毒性，在中到重度肝功能障碍和肝酶升高的患者中应避免使用波生坦[11]。

2. 马西替坦：马西替坦作为一种新型双重内皮素受体拮抗剂，是唯一的一种被批准在POPH患者中进行三期临床试验的药物，与内皮素受体结合的时间更长，具有更高的组织亲和力。最近发表的第一项POPH随机对照试验显示，马西替坦显著降低POPH患者的PVR。一项针对 PPHTN 患者使用马西替坦的药动学研究证实，对于肝肾功能损害的POPH患者，不需要调整药物剂量。马西替坦的不良反应主要包括外周性水肿、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛和贫血等，未见肝酶水平升高。但是血流动力学改善是否转化为成功的LT或实质性的生存获益尚不清楚，因此马西替坦是否是最佳的内皮素受体拮抗剂目前尚不清楚[42-43]。

3. 安生立坦：安立生坦是一种高选择性的内皮素A受体拮抗剂，单用安立生坦治疗可显著改善肺动脉压力和肺血管阻力，与波生坦相比，其半衰期较长且对肝功能无不良影响，不良反应主要是水钠潴留和外周水肿[44]。

4. PGI2及 PGI2类似物治疗：此类药物具有扩张血管、抗增殖和抗血栓的特性。依前列烯醇已被证明可改善特发性肺动脉高压患者的短期和长期存活率，多个报道发现连续静脉注射依前列醇可显著改善POPH患者的MPAP、PVR和CO，但需要通过中心静脉导管持续静脉输注给药，使患者暴露于严重的并发症之下，包括导管插入时出血，以及局部和(或)血流感染的永久风险。因此依前列烯醇治疗仅用于患有严重血流动力学紊乱的患者或作为肝移植患者快速达到全身麻醉和移植手术基本条件的“过渡治疗”[11]。吸入伊洛前列素与POPH症状和运动耐量的长期改善有关。吸入伊洛前列素能够快速产生特异性肺血管舒张作用而不改变肝脏血流动力学，且长期使用可以持续改善呼吸症状和运动耐量。皮下注射曲前列环素同样可显著改善中度至重度PPHTN 患者的肺动脉压和PVR，且最终成功通过肝移植脱离药物治疗[45]。其他不良反应还包括下颌疼痛、腹泻、红斑和关节痛。

4. 磷酸二酯酶-5-抑制剂及鸟苷酸环化酶激活剂治疗：磷酸二酯酶-5抑制剂通过阻止平滑肌细胞中环磷酸鸟苷的降解来增加一氧化氮的可用性。主要的药物包括西地那非，其在改善POPH患者的功能分级、运动耐量和血流动力学方面有效；常见的不良反应有头痛、恶心、轻度腹痛、鼻塞、脸红和头晕[9, 17]。利奥瓜特是一种新型口服制剂，通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶并增强其对一氧化氮的敏感性来增强一氧化氮的活性，既往研究表明，利奥古特似乎改善了POPH患者的功能和血流动力学测定；然而，一些患者出现了头痛和外周水肿等不良反应[9, 46]。

5. 肝移植：肝移植对POPH的影响是一个复杂的问题。由于移植评估仅在PAH得到控制且肝病符合移植标准的患者中进行,肝移植后POPH的结果仍然难以预测。尽管如此，最近的数据支持PAH靶向治疗作为肝移植的桥梁的有效性及其对长期结果的潜在益处。在伴有严重血流动力学损害的POPH患者中，围手术期死亡风险高得令人无法接受。因此，严重的肺动脉高压是肝移植的禁忌证。在一项超过10年研究的荟萃分析中，Krowka等根据术前血流动力学评估了肝移植术后心肺死亡的风险。他们观察到，如果术前mPAP>50 mmHg，则与POPH相关的死亡率为100%，如果mPAP>35 mmHg(35～50 mmHg)，且PVR>250 dyn.s.cm-5(3 Wood单位)，则死亡率为50%[47]。POPH患者术后或肝移植期间的主要死因是腔静脉阻断及移植物再灌注时的剪切力引起的血流动力学的改变、细胞因子的显著释放等导致的右心衰。Savale等[48]曾观察35例接受LT的POPH患者，有27人存活时间超过6个月，所有接受静脉注射环前列烯醇治疗的患者在肝移植后几个月和术后几个月均撤机。27例患者中有15例(55%)继续服用ERAS或PDE-5抑制剂。在最后一次评估中，27例患者中有20例(74%)mPAP<35 mmHg，8例(30%)mPAP<25 mmHg。其他作者描述了移植后类似的临床过程[49]。这些结果表明，肝移植后POPH的稳定或改善似乎是可实现的目标。随着肺动脉高压靶向治疗的发展，越来越多的POPH患者可以安全地进行肝移植。2016年发表的《国际肝脏移植学会实践指南》认为若mPAP<35 mmHg，则肝移植围手术期病死率没有增加, 所以mPAP<35 mmHg且PVR正常的患者不一定需要治疗；mPAP在35～50 mmHg或以上时，POPH患者进行肝移植的风险更高，mPAP≥35 mm Hg的POPH患者拟行肝移植时应当积极改善平均mPAP、PVR以及右心室功能；在大多数中心，mPAP> 55 mmHg(部分中心>45 mmHg)仍是肝移植的绝对禁忌证。尽管心脏指数正常。但若不联合肺动脉靶向治疗，少有mPAP> 50 mm Hg的患者能够在肝移植术后存活，所以PAP在50 mmHg或以上作为肝移植的绝对禁忌证[38]。肝移植术后血管活性药物联合治疗POPH可使术后心血管相关死亡率降低, 部分患者在肝移植后可停用肺动脉高压靶向药物而肺动脉压力恢复正常，部分患者肝移植后仍需继续口服药物,对于每个患者而言并无确切的时间节点。患有严重POPH和终末期肝病的患者，可以考虑联合肺移植和肝移植，尽管这种手术稀少，来自德国的一个病例系列报道了13例肺移植和肝移植患者中5例为POPH，1年、3年和5年生存率分别为69%、62%和49%[50]。

POPH是门静脉高压患者的严重并发症，尽管其发病率偏低，但死亡率较高，其起病隐袭，缺乏特征性临床表现及影像学特点，临床常见误诊、漏诊，经胸多普勒超声心动及右心导管术可明确诊断。干预治疗成为重中之重，由于发病机制不明，PPHT目前尚无确切有效的治疗药物，肝移植是唯一有效的治疗手段，中重度PPHTN肝移植围手术期死亡率较高，术后并发症多而复杂，因此术前积极改善血流动力学状况并进行慎重的手术评估尤显重要。未来需进一步深入研究PPHTN的发病机制，加深认识，以寻求新的治疗策略。因此，需加强POPH流行病学、危险因素、病理生理学、临床表现、诊断治疗和预防研究，以便更早发现、诊断POPH，尽早干预，从而最大限度降低死亡率。